Зилаксера в Санкт-Петербурге

Смесь порошка и гранул от белого до розового цвета, со специфическим запахом. Допускаются более светлые и более темные вкрапления.

Активность препарата Зилаксера® главным образом обусловлена наличием арипипразола. Средний период полувыведения (Т_1/2) арипипразола составляет примерно 75 часов. Равновесная концентрация достигается через 14 дней. Кумуляция арипипразола при многократном приеме предсказуема. Показатели фармакокинетики арипипразола в равновесном состоянии пропорциональны дозе. Не отмечено суточных колебаний распределения арипипразола и его метаболита - дегидроарипипразола. Установлено, что главный метаболит препарата в плазме крови человека, дегидроарипипразол, обладает такой же аффинностью к D₂-дофаминовым рецепторам, как и арипипразол.

Всасывание

Арипипразол быстро всасывается после приема внутрь таблеток препарата Зилаксера®, при этом максимальная концентрация (С_mах) арипипразола в плазме крови достигается через 3-5 часов. Биодоступность таблеток препарата Зилаксера® при приеме внутрь составляет 87 %. Прием пищи не влияет на биодоступность арипипразола.

Распределение

Арипипразол хорошо распределяется в тканях, причем кажущийся объем распределения составляет 4,9 л/кг, что говорит об интенсивном внесосудистом распределении. При терапевтической концентрации более 99 % арипипразола связывается с белками сыворотки крови главным образом - с альбумином.

Метаболизм

Арипипразол подвергается пресистемному метаболизму лишь в минимальной степени. Арипипразол метаболизируется в печени тремя способами: дегидрированием, гидроксилированием и N-дезалкилированием. По данным исследования в условиях in vitro дегидрирование и гидроксилирование арипипразола происходит под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, a N-дезалкилирование катализируется изоферментом CYP3A4, Арипипразол является основным компонентом препарата в плазме крови. При равновесном состоянии площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) дегидроарипипразола, активного метаболита, составляет примерно 40 % AUC арипипразола в плазме крови.

Выведение

Средний T_1/2 арипипразола составляет около 75 часов у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6 и 146 часов - у пациентов с низкой его активностью. После однократного приема внутрь меченного (¹⁴С) арипипразола примерно 27 % и 60 % радиоактивности определяется в моче и кале соответственно. Менее 1 % неизмененного арипипразола определяется в моче и примерно 18 % принятой дозы в неизмененном виде выводится через кишечник с желчью. Общий клиренс арипипразола составляет 0,7 мл/мин/кг главным образом за счет выведения печенью.

Фармакокинетика у особых групп патентов

Пациенты старшей возрастной группы

Возрастных различий параметров фармакокинетики арипипразола у взрослых пациентов с шизофренией, а также у здоровых добровольцев не выявлено.

Пол

Не обнаружено обусловленных полом различий параметров фармакокинетики арипипразола у взрослых пациентов с шизофренией, а также у здоровых добровольцев.

Расовая принадлежность

Клинически значимых отличий фармакокинетики арипипразола в зависимости от расовой принадлежности не отмечено.

Курение

Курение не оказывает влияния на фармакокинетику арипипразола.

Нарушение функции почек

Параметры фармакокинетики арипипразола и дегидроарипипразола у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек не отличаются от таковых у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

После однократного приема арипипразола пациентами с различной степенью тяжести цирроза печени не было выявлено существенного влияния нарушения функции печени на фармакокинетику арипипразола и дегидроарипипразола. Однако в исследовании участвовали только 3 пациента с декомпенсированным циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), в связи с чем невозможно сделать окончательных выводов о метаболической активности печени у пациентов с декомпенсированным циррозом печени.

Арипипразол обладает высокой аффинностью в условиях in vitro к D2- и D3-дофаминовым рецепторам, 5HT_1a- и 5НТ_2а-серотониновым рецепторам и умеренной аффинностью к D₄- дофаминовым, 5НТ_2а- и 5НТ₇-серотониновым, альфа₁-адренорецепторам и H₁-гистаминовым рецепторам. Арипипразол характеризуется также умеренной аффинностью к участкам обратного захвата серотонина и отсутствием аффинности к мускариновым холинорецепторам. Арипипразол в экспериментах на животных проявлял антагонизм в отношении дофаминергической гиперактивности и агонизм в отношении дофаминергической гипоактивности. Некоторые клинические эффекты арипипразола можно объяснить взаимодействием с другими рецепторами, помимо дофаминовых и серотониновых.

Применение арипипразола внутрь в дозах от 0,5 мг до 30 мг 1 раз в сутки у здоровых добровольцев в течение 2 недель приводит к дозозависимому снижению связывания ¹¹С-раклоприда, лиганда D₂/D₃-дофаминовых рецепторов, с хвостатым ядром и оградой (по данным позитронно-эмиссионной томографии).

Препарат Зилаксера® показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет.

• Шизофрения: острые приступы и поддерживающая терапия.
• Биполярное расстройство I типа: маниакальные эпизоды и поддерживающая терапия с целью предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством I типа, недавно перенесших маниакальный или смешанный эпизод.
• Дополнение к терапии препаратами лития или вальпроевой кислоты для лечения маниакальных или смешанных эпизодов в рамках биполярного расстройства I типа при наличии психотических симптомов или без них и поддерживающая терапия с целью предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством I типа.
• Дополнение к антидепрессивной терапии при большом депрессивном расстройстве.

• Гиперчувствительность к арипипразолу и/или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• Период грудного вскармливания.
• Редко встречающаяся наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы лопарей или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Краткий обзор профиля безопасности

Наиболее распространенные нежелательные реакции (HP), зарегистрированные в ходе плацебо-контролируемых исследований, включают акатизию и тошноту, которые отмечали более чем у 3 % пациентов, принимавших арипипразол внутрь.

Классификация частоты развития побочных эффектов, рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):

очень часто ≥1/10

часто от ≥ 1/100 до < 1/10

нечасто от ≥ 1/1000 до <1/100

редко от ≥ 1/10000 до < 1/1000

очень редко <1/10000

частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.

В пределах каждой группы частоты встречаемости HP перечислены в порядке уменьшения серьезности.

Частота HP в ходе пострегистрационного периода наблюдения не может быть определена, поскольку информация была получена из спонтанных сообщений. Поэтому частота встречаемости данных HP классифицирована как «частота неизвестна».

Часто

Нечасто

Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения

Нейтропения

Тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции (например, анафилактическая реакция, ангионевротический отек, включая припухлость языка, отек языка, отек лица, кожный зуд и крапивницу)

Нарушения со стороны эндокринной системы

Гиперпролактинемия

Диабетическая гиперосмолярная кома

Диабетический кетоацидоз

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Сахарный диабет

Гипергликемия

Гипонатриемия

Анорексия

Снижение массы тела

Увеличение массы тела

Нарушения психики

Бессонница

Тревога

Беспокойство

Депрессия

Гиперсексуальность

Попытки суицида, суицидальные мысли и завершенный суицид (см. раздел «Особые указания»)

Патологическое влечение к азартным играм

Нарушения контроля побуждений

Переедание

Компульсивные (неконтролируемые) покупки

Пориомания (импульсивное влечение к перемене мест)

Агрессия

Возбуждение

Нервозность

Нарушения со стороны нервной системы

Акатизия

Экстрапирамидные

Нарушения

Тремор

Головная боль

Седация

Сонливость

Головокружение

Поздняя дискинезия

Дистония

Синдром беспокойных ног

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

Большой эпилептический припадок

Серотониновый синдром

Нарушение речи

Нарушения со стороны органа зрения

Нечеткость зрения

Диплопия

Светобоязнь

Окулогирный криз

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия

Внезапная необъяснимая смерть

Желудочковая тахикардия типа «пируэт»

Удлинение интервала QT

Желудочковые аритмии

Внезапная остановка сердца

Брадикардия

Нарушения со стороны сосудов

Ортостатическая гипотензия

Венозная тромбоэмболия (включая эмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен)

Артериальная гипертензия

Обморок

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Икота

Аспирационная пневмония

Ларингоспазм

Спазм ротоглотки

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Запор

Диспепсия

Тошнота

Гиперсекреция слюнных желез

Рвота

Панкреатит

Дисфагия

Диарея

Дискомфорт в животе

Дискомфорт в желудке

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Печеночная недостаточность

Гепатит

Желтуха

Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в плазме крови

Повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) в плазме крови

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови

Повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь

Реакции фоточувствительности

Алопеция

Повышенное потоотделение

Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявления­ми (DRESS-синдром)

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Рабдомиолиз

Миалгия

Ригидность мышц

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Недержание мочи

Задержка мочи

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния

Синдром «отмены» у новорожденных (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Приапизм

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Повышенная утомляемость

Нарушения терморегуляции (например, гипотермия, пиретическая реакция)

Боль в грудной клетке

Периферические отеки

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации глюкозы в крови

Повышение уровня гликозилированного гемоглобина

Колебания концентрации глюкозы в крови

Повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови

Описание отдельных HP

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

Шизофрения: в длительном 52-недельном контролируемом исследовании у пациентов, получавших арипипразол, отмечалась в целом низкая частота встречаемости (25,8 %) ЭПС, включая паркинсонизм, акатизию, дистонию и дискинезию, в сравнении с пациентами, получавшими галоперидол (57,3 %). В длительном 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 19 % в группе арипипразола и 13,1 % в группе плацебо. В другом длительном 26-недельном контролируемом исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 14,8 % в группе арипипразола и 15,1 % в группе оланзапина.

Маниакальные эпизоды и биполярное расстройство I типа: в 12-недельном контролируемом исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 23,5 % в группе арипипразола и 53,3 % в группе галоперидола. В другом 12-недельном исследовании частота встречаемости ЭПС составляла 26,6 % в группе арипипразола и 17,6 % в группе лития. В 26-недельной поддерживающей фазе длительного плацебо-контролируемого исследования частота встречаемости ЭПС составляла 18,2 % в группе арипипразола и 15,7 % в группе плацебо.

Акатизия

В плацебо-контролируемых исследованиях частота встречаемости акатизии у пациентов с биполярным расстройством составляла 12,1 % в группе арипипразола и 3,2 % в группе плацебо. У пациентов с шизофренией частота встречаемости акатизии составляла 6,2 % в группе арипипразола и 3,0 % в группе плацебо.

Дистония

Класс-эффект: в первые дни лечения у чувствительных пациентов могут отмечаться симптомы дистонии, длительных патологических сокращений групп мышц. Симптомы дистонии включают: спазм мышц шеи, иногда прогрессирующий до ощущения стеснения в горле, затруднения глотания, затруднения дыхания и/или протрузии языка. Хотя данные симптомы могут отмечаться при низких дозах, они встречаются чаще и с большей степенью выраженности при применении более высоких доз высокоактивных нейролептиков первого поколения. Отмечается повышенный риск развития острой дистонии у мужчин и пациентов молодого возраста.

Пролактин

В клинических исследованиях применения арипипразола по зарегистрированным показаниям и в ходе пострегистрационного наблюдения отмечалось повышение и снижение концентрации сывороточного пролактина по сравнению с исходными значениями.

Лабораторные показатели

Сравнения арипипразола и плацебо по доле пациентов с потенциально клинически значимыми изменениями в стандартных лабораторных и липидных показателях не выявили клинически значимых различий. Повышение активности КФК в плазме крови, как правило, краткосрочное и бессимптомное отмечалось у 3,5 % пациентов, получавших арипипразол, и у 2,0 % пациентов, получавших плацебо.

Патологическое влечение к азартным играм и другие нарушения контроля побуждений

При лечении арипипразолом у пациентов может развиваться патологическое влечение к азартным играм, гиперсексуальность, непреодолимое влечение к покупкам, переедание или компульсивный прием пищи (см. раздел «Особые указания»).

Симптомы

В клинических исследованиях и пострегистрационных наблюдениях описаны случайные или умышленные передозировки арипипразола у взрослых пациентов с однократным приемом до 1260 мг, не сопровождавшиеся летальным исходом. Потенциально клинически значимые симптомы: летаргия, повышение артериального давления, сонливость, тахикардия, тошнота, рвота и диарея. Описаны случаи передозировки арипипразола у детей (прием до 195 мг), не сопровождавшиеся летальным исходом. Потенциально клинически значимые симптомы включали: сонливость, временную потерю сознания и экстрапирамидные симптомы.

Лечение

Поддерживающая и симптоматическая терапия, обеспечение проходимости дыхательных путей, вентиляция легких и оксигенация. Следует учитывать необходимость назначения нескольких медицинских препаратов. Для выявления аритмий следует немедленно начать мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы, включающий постоянный мониторинг электрокардиограммы (ЭКГ). При подтвержденной или предполагаемой передозировке арипипразолом показано тщательное наблюдение до исчезновения всех симптомов.

Активированный уголь в дозе 50 г, введенный через 1 ч после приема арипипразола, приводил к снижению AUC и С_mах арипипразола на 51% и 41% соответственно, что свидетельствует о том, что активированный уголь может быть эффективен при лечении передозировки.

Гемодиализ

Несмотря на отсутствие информации об эффективности гемодиализа при лечении передозировки арипипразолом, эффективность гемодиализа маловероятна, так как арипипразол в значительной степени связывается с белками плазмы крови.