Тадалафил-Алиум в Санкт-Петербурге

Дозировка 2,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой жёлтого цвета.

Дозировка 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой жёлтого цвета.

Дозировка 10мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой жёлтого цвета, с риской.

Дозировка 20 мг: двояковыпуклые таблетки продолговатой формы со скруглёнными концами, покрытые плёночной оболочкой жёлтого цвета, с риской.

На поперечном разрезе ядро таблеток всех дозировок белого или почти белого цвета.

Всасывание

После приёма внутрь тадалафил быстро всасывается. Средняя максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается в среднем через 2 часа после приёма внутрь. Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от времени приёма пищи, поэтому препарат можно применять вне зависимости от приёма пищи. Время приёма (утром или вечером) не оказывало клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания.

Распределение

Средний объём распределения составляет около 63 л, следовательно, тадалафил распределяется в тканях организма. В терапевтических концентрациях 94 % тадалафила в плазме крови связывается с белками. Нарушение функции почек не влияет на связывание тадалафила с белками.

У здоровых добровольцев менее 0,0005 % принятой дозы обнаруживается в сперме.

Метаболизм

Тадалафил в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4 цитохрома Р450. Основным циркулирующим метаболитом является метилкатсхолглюкуронид. Этот метаболит как минимум в 13 000 раз менее активен в отношении ФДЭ-5, чем тадалафил. Следовательно, не ожидается, что метилкатсхолглюкуронид будет клинически активным при наблюдаемых концентрациях.

Выведение

У здоровых людей средний клиренс тадалафила при приёме внутрь составляет 2,5 л/ч, а средний период полувыведения — 17,5 часов. Тадалафил выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов, в основном через кишечник (около 61 % дозы) и в меньшей степени почками (около 36 % дозы).

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика тадалафила у здоровых добровольцев линейна в отношении времени и дозы. В диапазоне доз от 2,5 до 20 мг площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе. При приёме препарата 1 раз в день равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 5 дней.

Фармакокинетика тадалафила, определённая популяционным методом у пациентов с нарушением эрекции, аналогична фармакокинетике препарата у пациентов без нарушения эрекции.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пациенты пожилого возраста

Здоровые добровольцы в возрасте 65 лет и старше имели более низкий клиренс тадалафила при приёме внутрь, что выражалось в увеличении AUC на 25 % по сравнению со здоровыми добровольцами в возрасте от 19 до 45 лет. Это различие не является клинически значимым и не требует подбора дозы.

Почечная недостаточность

В клинических фармакологических исследованиях с однократным приёмом тадалафила (5–20 мг) у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени (клиренс креатинина [КК] 60–89 мл/мин) и средней степени тяжести (КК — 30–59 мл/мин), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, экспозиция тадалафила (AUC) приблизительно удваивалась. У пациентов, находящихся на гемодиализе, Cmax была на 41 % выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Выведение тадалафила с помощью гемодиализа является незначительным.

Печёночная недостаточность

При применении дозы 10 мг экспозиция тадалафила (AUC) у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (класс A и B по шкале Чайлд-Пью) сравнима с таковой у здоровых добровольцев. В отношении пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью) клинические данные ограничены. Данные о ежедневном применении тадалафила пациентами с печёночной недостаточностью отсутствуют. При назначении препарата в ежедневном режиме у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени необходимо предварительно провести оценку риска и пользы применения препарата.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом на фоне применения тадалафила значение AUC было меньше примерно на 19 % по сравнению со здоровыми добровольцами. Коррекции дозы у таких пациентов не требуется.

Механизм действия

Тадалафил является обратимым селективным ингибитором специфической к циклическому гуанозинмонофосфату (цГМФ) фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5). Тадалафил вместе с оксидом азота (NO), образующимся локально во время сексуальной стимуляции, приводит к повышению содержания цГМФ в кавернозных (пещеристых) телах полового члена. Следствием этого является расслабление гладких мышц, приток крови к кавернозным телам и эрекция полового члена.

Обязательным условием эффективности тадалафила является сексуальная стимуляция.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ)

В гладкой мускулатуре предстательной железы, мочевого пузыря и сосудов, которые их кровоснабжают, ингибирование ФДЭ-5 оказывает аналогичное влияние на концентрацию цГМФ, как и в пещеристом теле полового члена. В результате гладкая мускулатура сосудов расслабляется, что приводит к увеличению перфузии крови и, как следствие, к снижению выраженности симптомов ДГПЖ. Ингибирование афферентной активности нервов мочевого пузыря и расслабление гладкой мускулатуры предстательной железы и мочевого пузыря могут дополнительно усиливать сосудистые эффекты.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ-5. ФДЭ-5 представляет собой фермент, обнаруженный в гладкой мускулатуре пещеристого тела, сосудистой и висцеральной гладкой мускулатуре, скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, лёгких и мозжечке. Среди всех фосфодиэстераз наиболее выраженное влияние тадалафил оказывает на ФДЭ-5. Влияние тадалафила на ФДЭ-5 более чем в 10 000 раз выше, чем на ФДЭ-1, ФДЭ-2, ФДЭ-3 и ФДЭ-4 (ферменты, которые находятся в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени и других органах).

Избирательность тадалафила в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-3 имеет особое значение, поскольку ФДЭ-3 является ферментом, регулирующим сократительную способность миокарда. Кроме того, влияние тадалафила на ФДЭ-5 приблизительно в 700 раз выше, чем на ФДЭ-6 (фермент, который находится в сетчатке и отвечает за фототрансдукцию). Тадалафил также более чем в 10 000 раз более активен в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-7- ФДЭ-10.

Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин.

Симптоматическое лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы — для дозировки препарата 5 мг.

Эректильная дисфункция у пациентов с симптомами со стороны нижних мочевыводящих путей на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы — для дозировки препарата 5 мг.

Обязательным условием эффективности тадалафила является сексуальная стимуляция.

• Гиперчувствительность к тадалафилу и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата.
• Приём тадалафила противопоказан пациентам, регулярно или периодически принимающим любые лекарственные препараты, содержащие органические нитраты. В клинических исследованиях было показано, что тадалафил усиливает гипотензивное действие нитратов. Считается, что это связано с комбинированным воздействием нитратов и тадалафила на метаболический путь оксида азота/цГМФ.
• Возраст до 18 лет.
• Наличие противопоказаний к сексуальной активности у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Врачи должны учитывать возможный кардиологический риск сексуальной активности у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Следующие группы пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы не были включены в клинические исследования, в связи с чем приём тадалафила им противопоказан: пациенты с инфарктом миокарда в течение последних 90 дней, пациенты с нестабильной стенокардией или возникновением приступа стенокардии во время полового акта, пациенты с хронической сердечной недостаточностью II класса и выше по классификации NYHA в течение последних 6 месяцев, пациенты с неконтролируемыми аритмиями, артериальной гипотензией (АД менее 90/50 мм рт.ст.), неконтролируемой артериальной гипертензией, пациенты с инсультом в течение последних 6 месяцев:
• У пациентов с эпизодами развития неартериитной передней ишемической нейропатии зрительного нерва с потерей зрения на один глаз, независимо от того были ли эти эпизоды связаны с предыдущим применением ингибитора ФДЭ-5. Одновременное применение с доксазозином, с другими ингибиторами ФДЭ-5 и другими вариантами терапии эректильной дисфункции.
• Одновременное применение со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку оно может привести к симптоматической гипотензии.
• Применение у пациентов с хронической почечной недостаточностью тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью:

• У пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени (класс С по шкале Чайлд - Пью) в связи с недостаточностью данных.
• У пациентов с предрасположенностью к приапизму (при серповидно-клеточной анемии, множественной миеломе или лейкемии) или с анатомической деформацией полового члена (угловое искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони).
• При одновременном приёме с ингибиторами изофермента CYP3A4 (ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок), гипотензивными средствами, ингибиторами 5-альфаредуктазы.
• У пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, поскольку одновременное применение в некоторых случаях может привести к симптоматической артериальной гипотензии.

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями у пациентов, принимающих тадалафил для лечения эректильной дисфункции или доброкачественной гиперплазии предстательной железы, являлись головная боль, диспепсия, боль в спине и миалгия, частота которых увеличивалась с увеличением дозы препарата.

Большинство нежелательных реакций бывают, как правило, лёгкой или средней степени тяжести и носят преходящий характер. Большинство случаев головной боли, зарегистрированных при ежедневном приёме тадалафила, имели место в течение первых 10–30 дней от начала лечения.

Возможные нежелательные реакции на фоне приёма тадалафила распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно определить на основании доступных данных).

Нарушения со стороны иммунной системы:

• Нечасто: реакции гиперчувствительности.
• Редко: ангионевротический отек2.

Нарушения со стороны нервной системы:

• Часто: головная боль.
• Нечасто: головокружение.
• Редко: инсульт1 (в том числе геморрагические явления), обморок, транзиторные ишемические атаки1, мигрень2, судороги2, транзиторная амнезия.

Нарушения со стороны органа зрения:

• Нечасто: нечёткость зрительного восприятия, болевые ощущения в глазном яблоке.
• Редко: нарушение полей зрения, припухлость век, конъюнктивальная гиперемия, неартериитная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва, окклюзия сосудов сетчатки глаза2.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

• Нечасто: звон в ушах.
• Редко: внезапная потеря слуха.

Нарушения со стороны сердца1:

• Нечасто: тахикардия, ощущение сердцебиения.
• Редко: инфаркт миокарда, желудочковые нарушения ритма2, нестабильная стенокардия2.

Нарушения со стороны сосудов:

• Часто: «приливы» крови к лицу.
• Нечасто: снижение артериального давления3, повышение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

• Часто: заложенность носа.
• Нечасто: одышка, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

• Часто: диспепсия.
• Нечасто: боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• Нечасто: кожная сыпь.
• Редко: крапивница, синдром Стивенса-Джонсона2, эксфолиативный дерматит2, гипергидроз (повышенная потливость).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

• Часто: боль в спине, миалгия, боль в конечностях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

• Нечасто: гематурия.

Нарушения со стороны половых органов и грудной железы:

• Нечасто: длительная эрекция.
• Редко: приапизм, гематоспермия, кровотечение из полового члена.

Общие расстройства:

• Нечасто: боль в груди1, периферический отёк, усталость.
• Редко: отёк лица2, внезапная сердечная смерть1,2.

1 У большинства пациентов в анамнезе были сердечно-сосудистые факторы риска.

2 Пострегистрационное наблюдение выявило нежелательные реакции, которые не наблюдались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.

3 Чаще наблюдались, когда тадалафил применялся у пациентов, уже принимающих гипотензивные средства.

Описание отдельных нежелательных реакций

Среди пациентов, получавших тадалафил 1 раз в сутки, сообщалось о немного более высокой частоте, в сравнении с плацебо, отклонений от нормы параметров ЭКГ, прежде всего синусовой брадикардии. Большинство из этих отклонений не сопровождались нежелательными клиническими проявлениями.

Другие особые популяции пациентов

Данные клинических исследований о пациентах старше 65 лет, получающих тадалафил для лечения эректильной дисфункции либо ДГПЖ, ограничены. В клинических исследованиях с применением тадалафила по требованию для лечения эректильной дисфункции среди пациентов в возрасте старше 65 лет чаще регистрировались случаи диареи.

В клинических исследованиях с ежедневным применением тадалафила в дозе 5 мг для лечения ДГПЖ среди пациентов в возрасте старше 75 лет чаще регистрировались случаи головокружения и диареи.

При назначении здоровым добровольцам тадалафила однократно в дозе до 500 мг и пациентам многократно до 100 мг/сут нежелательные реакции были такими же, как и при применении более низких доз. В случае передозировки необходимо проводить стандартное симптоматическое лечение. При гемодиализе тадалафил практически не выводится.