Синагис в Санкт-Петербурге

Прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или слегка желтоватый раствор. Допустимо наличие небольших полупрозрачных частиц.

В исследованиях у взрослых добровольцев паливизумаб имел фармакокинетический профиль, сходный с профилем человеческого антитела IgG1 с учетом отношения объема распределения (среднее значение 57 мл/кг) и периода полувыведения (среднее значение 18 дней).

В клинических исследованиях, проводимых у детей, среднее значение периода полувыведения после однократного внутримышечного введения препарата в дозе 15 мг/кг составило 20 дней.

Через 30 дней минимальная концентрация активного вещества в сыворотке крови составляла около 40 мкг/мл после первой инъекции, около 60 мкг/мл после второй инъекции и около 70 мкг/мл после третьей и четвертой инъекций. Препарат вводили внутримышечно 1 раз в месяц.

Фармакокинетику и безопасность препарата Синагис® в форме раствора для внутримышечного введения и в лиофилизированной форме при внутримышечном введении в дозе 15 мг/кг оценивали в перекрестном исследовании у 153 преждевременно рожденных детей в возрасте не более 6 месяцев.

Результаты исследования свидетельствуют о том, что минимальная концентрация паливизумаба в сыворотке крови была одинаковой при применении препарата Синагис® в виде раствора для внутримышечного введения и в лиофилизированной форме, которая использовалась в клинических исследованиях.

Иммунобиологические свойства

Паливизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1к, взаимодействующее с эпитопом А антигена белка слияния (белок F) респираторного синцитиального вируса (РСВ). Молекула паливизумаба состоит из человеческих (95%) и мышиных (5 %) аминокислотных последовательностей.

Паливизумаб оказывает выраженное нейтрализующее и ингибирующее действие на белки слияния штаммов РСВ подтипов А и В.

Паливизумаб, при концентрации в плазме крови хлопковых крыс около 30 мкг/мл, показывал снижение репликации РСВ в среднем на 99%.

Резистентность

Паливизумаб связывается с высококонсервативным участком внеклеточного домена зрелого белка F РСВ (антигенный участок II или антигенный участок А), охватывающим аминокислоты с 262 по 275. Все мутации РСВ, приводившие к резистентности к паливизумабу, характеризовались аминокислотными заменами в данном участке белка F. Не было отмечено возникновения резистентности РСВ к связыванию паливизумабом в случае полиморфных или неполиморфных аминокислотных замен в белке F, кроме антигенного участка А. У 8 из 126 клинических изолятов РСВ, полученных от пациентов, не отвечающих на иммунопрофилактику, была выявлена как минимум одна из аминокислотных замен, ассоциированных с резистентностью к паливизумабу (N262D, K272E/Q или S275F/L); общая частота мутаций, ассоциированных с резистентностью к паливизумабу, составила 6,3 %.

Анализ клинических данных не выявил взаимосвязи между аминокислотными заменами в антигенном участке А и тяжестью РСВ-инфекции у детей, которым вводился паливизумаб в профилактических целях и у которых развилась РСВ-инфекция нижних дыхательных путей.

Анализ 254 клинических изолятов РСВ, полученных у пациентов, ранее не получавших иммунопрофилактику паливизумабом, выявил 2 случая мутаций, ассоциированных с резистентностью к паливизумабу (с аминокислотными заменами N262D и S275F, соответственно); таким образом, частота мутаций, ассоциированных с резистентностью к паливизумабу, составила 0,79%.

Иммуногенность

В клиническом исследовании установлено, что при проведении первого курса терапии препаратом Синагис® в 1% случаев формируются антитела, специфичные к паливизумабу, характеризующиеся низким титром. При проведении второго курса терапии у 55 из 56 детей антитела не выявлялись, включая два случая обнаружения антител в течение первого курса.

В исследованиях у детей с врожденным пороком сердца антигенная активность препарата не изучалась.

Формирование антител к паливизумабу также изучалось в четырех дополнительных исследованиях у 4337 пациентов, получавших лечение паливизумабом (дети, рожденные на 35 неделе беременности и ранее, в возрасте 6 месяцев и менее или в возрасте менее 24 месяцев с бронхолегочной дисплазией или гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца). Формирование антител к паливизумабу наблюдалось у 0-1,5% пациентов в различные моменты наблюдения.

Не было выявлено взаимосвязи между присутствием антител к паливизумабу и возникновением побочных реакций. Таким образом, формирование антител к паливизумабу носит временный характер и не имеет клинического значения.

Профилактика тяжелой инфекции нижних дыхательных путей, вызванной респираторным синцитиальным вирусом (РСВ), у детей с высоким риском заражения РСВ, к которым относятся:

• Дети в возрасте до 6 месяцев, рожденные на 35 неделе беременности или ранее;
• Дети в возрасте до 2 лет, которым требовалось лечение по поводу бронхолегочной дисплазии в течение последних 6 месяцев;
• Дети в возрасте до 2 лет с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца.

Повышенная чувствительность к паливизумабу или к одному из вспомогательных веществ препарата или к другим человеческим моноклональным антителам.

Наиболее тяжелыми побочными реакциями при применении препарата Синагис® являются анафилаксия и другие реакции гиперчувствительности немедленного типа. Наиболее частые побочные реакции, наблюдавшиеся при применении паливизумаба - лихорадка, сыпь и реакции в месте введения.

В исследованиях по применению препарата в профилактических целях побочные реакции у детей в контрольной группе и в группе детей, получавших препарат, были сходными. Побочные реакции были преходящими, степень их тяжести варьировала от легкой до умеренной.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения по профилактике инфекций, вызванных РСВ, у недоношенных детей, детей с бронхолегочной дисплазией и детей с врожденными заболеваниями сердца, возможно причинно-связанные с применением препарата, перечислены в зависимости от систем органов и частоты встречаемости (очень частые ≥ 1/10; частые ≥ 1/100, < 1/10; нечастые ≥ 1/1000, < 1/100; редкие ≥ 1/10000, < 1/1000).

О нежелательных реакциях, выявленных в ходе пострегистрационного наблюдения, добровольно сообщались пациентами из различных групп с неустановленным количеством больных, поэтому не всегда возможно достоверно оценить частоту таких реакций или установить причинно-следственную связь с воздействием паливизумаба.

Частота возникновения этих побочных реакций, приведенная в таблице ниже, оценивалась с использованием данных о безопасности, полученных в ходе проведения двух регистрационных клинических исследований. По результатам данных исследований было выявлено, что эти реакции с одинаковой частотой возникали в группах пациентов, принимавших паливизумаб и плацебо и что реакции не были связаны с применяемым препаратом.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы - Нечасто - Тромбоцитопения1.

Нарушения со стороны иммунной системы - Неизвестно - Анафилаксия, анафилактический шок (в том числе были зарегистрированы случаи летальных исходов)1.

Нарушения со стороны нервной системы - Нечасто - Судороги1.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения - Часто - Апноэ1.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей - Очень часто - Сыпь.

Нечасто - Крапивница1.

Общие расстройства и нарушения в месте введения - Очень часто - Повышение температуры тела.

Часто - Реакции в месте введения.

1 - побочные реакции зафиксированные в период пострегистрационного применения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Пострегистрационные исследования

В пострегистрационных исследованиях зафиксировано незначительное увеличение частоты возникновения астмы у недоношенных новорожденных, однако причинно-следственная связь не установлена.

В трех имевших место случаях передозировки препаратом Синагис® (препарат вводился в дозах 20,25 мг/кг массы тела, 21,1 мг/кг массы тела и 22,27 мг/кг массы тела) какие-либо неблагоприятные проявления отсутствовали.

В постмаркетинговых исследованиях были зарегистрированы случаи передозировки препаратом Синагис® до 85 мг/кг и в некоторых случаях возникающие побочные реакции не отличались от таковых при применении препарата Синагис® в дозе 15 мг/кг.

При передозировке рекомендуется наблюдение за пациентом для своевременного выявления симптомов и признаков побочных реакций и для назначения соответствующего симптоматического лечения.