Сибри Бризхалер в Санкт-Петербурге

Твердые капсулы № 3 с прозрачными крышечкой и корпусом оранжевого цвета, с маркировкой "" под черной полосой на крышечке и надписью "GPL50" черными чернилами над черной полосой на корпусе.

Абсорбция

После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется в системный кровоток и достигает максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) через 5 минут. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляционного применения примерно 40%. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких, и 10% на абсорбцию в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Абсолютная биодоступность после перорального применения глиропиррония бромида оценивается в 5%. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в день) равновесное состояние гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. Максимальная концентрация гликопиррония бромида в равновесном состоянии (ингаляция 50 мкг 1 раз в день) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови непосредственно перед приемом следующей дозы равны 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно. Экскреция с мочой в равновесном состоянии по сравнению с первым введением позволяет предположить, что системная кумуляция не зависит от дозы в диапазоне доз 25-200 мкг.

Распределение

После внутривенного введения объем распределения в равновесном состоянии (Vss) гликопиррония бромида составил 83 л и объем распределения в терминальной фазе (Vz) - 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции (Vz/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение препарата после ингаляции. In vitro связь гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составила 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл. Эти концентрации как минимум в 6 раз выше, чем таковые в равновесном состоянии, достигаемые в плазме на фоне применения препарата в дозе 50 мкг 1 раз в день.

Метаболизм

Было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию . различных моно- и бис- гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от Сmах и AUC гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от дозы. Исследования ингибирования in vitro продемонстрировали, что гликопиррония бромид не принимал значимого участия в ингибировании изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортеров MDR1, MRP2 или MXR, и транспортеров ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОАТ1, ОАТЗ, ОСТ1 или ОСТ2.

Исследования индукции ферментов in vitro не выявили значимую индукцию гликопиррония бромидом какого-либо из протестированных изоферментов цитохрома Р450, а также в отношении UGT1A1 и транспортеров MDR1 и MRP2.

Выведение

Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями - с желчью или за счет метаболизма. После однократной и повторных ингаляций гликопиррония бромида в диапазоне от 50 до 200 мкг 1 раз в день здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ, средний почечный клиренс находился в пределах 17.4-24.4 л/ч. Активная тубулярная секреция вносит свой вклад в выведение почками гликопиррония бромида. До 20% от принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Плазменная концентрация гликопиррония бромида снижается многофазно. Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляционного пути введения (33-57 ч) чем после внутривенного введения (6,2 ч) и перорального применения (2,8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также общая экскреция с мочой гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.

Применение у особых групп пациентов. Популяционный фармакокинетический анализ данных у пациентов с ХОБЛ выявил, что масса тела и возраст являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в системной экспозиции препарата. Препарат Сибри* Бризхалер® в дозе 50 мкг 1 раз в день может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела.

Пол, курение и исходные показатели ОФВ1, не оказывают видимого влияния на системную экспозицию гликопиррония бромида.

Пациенты с нарушением функции печени

Клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счет экскреции почками. Предполагается, что ухудшение печеночного метаболизма гликопиррония бромида не приведет к клинически значимому повышению системной экспозиции.

Пациенты с нарушением функции почек

Системная экспозиция гликопиррония бромида зависит от состояния функции почек. Умеренное повышение общей системной экспозиции (AUC) до 1.4 раз наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и до 2.2 раз у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией заболевания почек. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с ХОБЛ и нарушением функции почек легкой и средней степени фильтрации СКФ >30 мл/мин/1,73 м2) препарат Сибри® Бризхалер® может применяться в рекомендуемых дозах.

Препарат Сибри Бризхалер ингаляционный длительно действующий препарат. Гликопиррония бромид - (м- холиноблокатор), механизм действия которого основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (M1-5).

Известно, что только подтипы М1-3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопиррония бромид, являясь антагонистом мускариновых рецепторов, обладает высоким сродством именно к рецепторам подтипа М1-3. При этом гликопиррония бромид обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении M1 и М3 подтипа рецепторов, по сравнению с М2 подтипом рецепторов. Это приводит к быстрому возникновению терапевтического эффекта после ингаляции препарата, что подтверждено клиническими исследованиями. Продолжительность действия препарата после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в легких, что подтверждается более длительным периодом полувыведения препарата после ингаляционного применения, по сравнению с внутривенным введением. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что на фоне применения гликопиррония бромида у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) существенно улучшается легочная функция (оценка проводилось с помощью изменения объема форсированного выдоха за 1 мин (ОФВ1)): терапевтический эффект возникает в течение первых 5 минут после ингаляции, со значимым повышением ОФВ1 от исходных показателей в пределах 0,091 л до 0,094 л, бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 часов. По данным клинических исследований отсутствуют свидетельства развития тахифилаксии к бронходилатирующему эффекту препарата на фоне регулярного применения вплоть до 52 недель.

Не наблюдалось изменений частоты сердечных сокращений (ЧСС) и продолжительности интервала QTc на фоне применения препарата Сибри® Бризхалер® в дозе 200 мкг у пациентов с ХОБЛ.

Поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проводимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.

Повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

Возраст до 18 лет.

Одновременный прием с ингаляционными лекарственными средствами, содержащими другие м-холиноблокаторы.

Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

С осторожностью:

Закрытоугольная глаукома, заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи, тяжелая почечная недостаточность (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (препарат Сибри® Бризхалер® должен применяться только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск); нестабильная ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда в анамнезе, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc (Q-T скорректированный > 0,44 с).

Профиль безопасности препарата Сибри Бризхалер характеризуется симптомами, связанными с м-холиноблокирующим действием, включающим сухость слизистой оболочки полости рта (2,2%), в то время как другие эффекты со стороны ЖКТ и признаки задержки мочеиспускания были нечастыми.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с местной переносимостью препарата, включали раздражение глотки, назофарингит, ринит и синусит. В рекомендованных дозах препарат Сибри Бризхалер не оказывает влияния на артериальное давление (АД) и ЧСС.

Безопасность и переносимость препарата Сибри Бризхалер была исследована при применении у 1353 пациентов с ХОБЛ в рекомендованной дозе 50 мкг 1 раз в день, из них 842 пациента лечились в течение не менее 26 недель и 351 - не менее 52 недель.

НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Для оценки частоты встречаемости НЛР использованы следующие критерии: очень часто (>1/10); часто (>1/100. <1/10): нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, 1/1000); очень редко (< 1 /10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит; нечасто - ринит, цистит.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипергликемия.

Нарушения психики: часто - бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - гипестезия.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - застойные явления в придаточных пазухах носа, продуктивный кашель, раздражение глотки, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит; нечасто - диспепсия, кариес зубов.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - боль в конечностях, скелетно-мышечная боль в области грудной клетки.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - инфекция мочевыводящих путей; нечасто - дизурия, задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - усталость, астения.

В клиническом исследовании длительностью 12 месяцев были выявлены следующие дополнительные НЛР, которые встречались более часто при применении препарата Сибри Бризхалер по сравнению с плацебо: назофарингит (9.0% против 5.6%). рвота (1,3% против 0.7%), мышечная боль (1,1% против 0.7%), боль в области шеи (1,3% против 0.7%), сахарный диабет (0.8% против 0%).

Ниже перечислены НЛР, выявленные в ходе пострегистрационных исследований и по данным литературы. Поскольку данные сообщаются в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, определить частоту их не представляется возможным (частота неизвестна).

НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения значимости.

Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, гиперчувствительность.

Нарушения со стороны органов грудной клетки и средостения: пародоксальный бронхосназм.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд.

Особые группы пациентов У пожилых пациентов в возрасте старше 75 лет частота развития инфекций мочевыводящих путей и головной боли при применении препарата Сибри Бризхалер была выше, чем в группе плацебо (3.0% против 1.5% и 2.3% против 0% соответственно).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Применение высоких доз гликопирроння может привести к развитию симптомов, связанных с м-холиноблокнрующим действием, и потребовать проведения соответствующей симптоматической терапии.

У пациентов с ХОБЛ регулярное ингаляционное введение препарата Сибри“ Бризхалер* в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз в день в течение 28 дней хорошо переносилось.

Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы препарата Сибри Бризхалер маловероятна вследствие низкой биодоступ пости гликопирроиия бромида при пероральном применении (около 5%). Максимальная концентрация в плазме крови и общая системная экспозиция после внутривенного введения 150 мкг гликопирроиия бромида (эквивалентно 120 мкг гликопирроиия) у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и в 6 раз выше соответственно, чем максимальная концентрация в плазме крови и общая системная экспозиция в равновесном состоянии, достигаемые при применении препарата Сибри Бризхалер ингаляционно в рекомендуемых дозах (50 мкг 1 раз в день). Признаков передозировки при этом не выявлялось.