Нукала в Санкт-Петербурге

Однородная лиофилизированная сухая масса белого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого или светло-коричневого цвета.

После подкожного введения пациентам с тяжелой бронхиальной астмой меполизумаб проявлял примерно пропорциональную дозе фармакокинетику в диапазоне доз от 12,5 мг до 250 мг.

Фармакокинетические свойства меполизумаба у пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) были сопоставимы с фармакокинетическими свойствами меполизумаба у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой. Системное воздействие после введения меполизумаба в дозе 300 мг подкожно пациентам с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) примерно в З раза превышало системное воздействие после введения меполизумаба в дозе 100 мг пациентам с тяжелой бронхиальной астмой.

Всасывание

После подкожного введения здоровым добровольцам или пациентам с тяжелой бронхиальной астмой всасывание меполизумаба происходило медленно, с медианой времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmах) в диапазоне от 4 до 8 суток.

После однократного подкожного введения в область живота, бедра или плеча здоровым добровольцам абсолютная биодоступность меполизумаба составляла 64%, 71% и 75% соответственно. У пациентов с тяжелой бронхиальной астмой абсолютная биодоступность меполизумаба при подкожном введении в область плеча составляла 74 — 80%. После многократного подкожного введения каждые 4 недели наблюдалось приблизительно двукратное накопление препарата в равновесном состоянии.

Распределение

После однократного внутривенного введения меполизумаба пациентам с тяжелой бронхиальной астмой средний объем распределения меполизумаба составлял от 55 до 85 мл/кг.

Метаболизм

Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgGl, которое расщепляется при воздействии протеолитических ферментов, широко распространенных не только в ткани печени, но и во всем организме.

Выведение

После однократного внутривенного введения препарата пациентам с тяжелой бронхиальной астмой средний системный клиренс (CL) составлял от 1,9 до 3,3 мл/сут/кг, а средний конечный период полувыведения — примерно 20 суток. После подкожного введения меполизумаба средний конечный период полувыведения (t 1/2) составлял от 16 до 22 суток. В популяционном фармакокинетическом анализе расчетный системный клиренс меполизумаба составлял 3,1 мл/сут/кг.

Дети

Данные по фармакокинетике у детей ограничены (59 пациентов с эозинофильным эзофагитом, 55 пациентов с тяжелой бронхиальной астмой). Фармакокинетику меполизумаба при внутривенном введении оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе в рамках исследования, проведенного с участием детей в возрасте 2—17 лет с эозинофильным эзофагитом. Фармакокинетика у детей была в значительной степени прогнозируемой на основании данных, полученных У взрослых, после коррекции по массе тела. Фармакокинетика меполизумаба подростков с тяжелой бронхиальной астмой, включенных в исследования III фазы, соответствовала фармакокинетике у взрослых.

В открытом неконтролируемом исследовании продолжительностью 12 недель оценивали фармакокинетику после подкожного введения у детей в возрасте от 6 до 11 лет включительно с тяжелой бронхиальной астмой. Фармакокинетика у детей в целом соответствовала данным у взрослых и подростков после введения поправки на массу тела и с учетом биодоступности. Абсолютная биодоступность при подкожном введении является полной, в то время как у взрослых и подростков она составляет 76 %. Содержание препарата в сыворотке крови после подкожного введения в дозе 40 мг (при массе тела < 40 кг) или 100 мг (при массе тела ≥ 40 кг) было в 1,32 и 1,97 раза выше, чем у взрослых после введения дозы 100 мг.

Изучение режима дозирования, предусматривающего подкожное введение в дозе 40 мг каждые 4 недели, у детей в возрасте 6 — 11 лет при широком диапазоне массы тела 15 —70 кг, с использованием методов моделирования фармакокинетических процессов и имитационного моделирования, позволяет прогнозировать, что содержание препарата в сыворотке крови при этом режиме дозирования будет в среднем составлять около 38 % от данного параметра у взрослых после введения дозы 100 мг. Этот режим дозирования препарата считается приемлемым благодаря широкому терапевтическому индексу меполизумаба.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (в возрасте 65 лет и старше)

Данные по фармакокинетике меполизумаба при применении у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) в клинических исследованиях ограничены (N = 90). Однако в популяционном фармакокинетическом анализе не выявлены признаки влияния возраста (12 — 82 года) на фармакокинетику меполизумаба.

Пациенты с нарушением функции почек

Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику меполизумаба не проводились. На основании популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы пациентам с клиренсом креатинина 50 — 80 мл/мин не требуется. Данные по пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин ограничены.

Пациенты с нарушением функции печени

Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику меполизумаба не проводились. Поскольку меполизумаб расщепляется широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в ткани печени, маловероятно, что изменения функции печени окажут какое-либо влияние на выведение из организма меполизумаба.

Механизм действия

Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgGl, каппа), направленное против интерлейкина-5 (ИЛ-5) человека с высоким сродством и специфичностью. ИЛ-5 является основным цитокином, который отвечает за рост, дифференцировку, привлечение, активацию и выживание эозинофилов. Меполизумаб ингибирует биоактивность ИЛ-5 с наномолярной активностью посредством блокирования связывания ИЛ-5 с альфа цепью рецепторного комплекса ИЛ-5, экспрессируемого на клеточной поверхности эозинофилов, что приводит к ингибированию передачи сигнала ИЛ-5 и снижению продукции и выживаемости эозинофилов.

Фармакодинаиические эффекты

В клинических исследованиях отмечено стабильное снижение числа эозинофилов в крови после терапии меполизумабом. Снижение в перечисленных ниже группах пациентов, которым назначался препарат, отмечалось в течении 4 недель терапии, и сохранялось в течение всего времени терапии.

После подкожного введения препарата взрослым и детям в возрасте от 12 лет с тяжелой бронхиальной астмой с эозинофильным профилем воспаления дыхательных путей (далее — тяжелая бронхиальная астма) в дозе 100 мг каждые 4 недели на протяжении 32 недель количество эозинофилов в крови снизилось со среднего геометрического исходного количества 290 до 40 клеток/мкл на 32-й неделе (N=182) (снижение на 84 % по сравнению с плацебо). Данная величина снижения количества эозинофилов в крови сохранялась у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой (N = 998), получавших препарат в течение медианы времени 2,8 лет (диапазон от 4 недель до 4,5 лет) в открытом дополнительном исследовании.

После подкожного введения препарата детям в возрасте 6—11 лет с тяжелой бронхиальной астмой в дозе 40 мг (при массе тела < 40 кг) и в дозе 100 мг (при массе тела ≥ 40 кг) каждые 4 недели в течение 52 недель количество эозинофилов в крови снизилось со среднего геометрического исходного количества 306 (Х = 16) до 48 клеток/мкл (N= 15) и с 331 до 44 клеток/мкл (N = 10) соответственно (снижение на 85 % и 87 % соответственно).

Данную величину снижения наблюдали у взрослых и у детей в течение 4 недель терапии.

Иммуногенность

В соответствии с возможными иммуногенными свойствами белковых и пептидных препаратов, у пациентов после проведения терапии могут появиться антитела к меполизумабу. В плацебоконтролируемых исследованиях у 15 из 260 (6 %) пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, получавших препарат подкожно в дозе 100 мг, и у 1 из 68 (1 %) пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса), получавших 300 мг меполизумаба подкожно, были обнаружены антитела к меполизумабу после введения как минимум одной дозы меполизумаба. Профиль иммуногенности меполизумаба при применении у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой (N = 998) в течение медианы времени 2,8 лет (диапазон от 4 недель до 4,5 лет) в открытом дополнительном исследовании соответствовал профилю иммуногенности, который наблюдался в плацебоконтролируемых исследованиях.

В начальной краткосрочной фазе клинического исследования у 2 из 35 (6 %) детей в возрасте 6—l l лет с тяжелой бронхиальной астмой, получавших препарат подкожно в дозе 40 мг (при массе тела < 40 кг) или в дозе 100 мг (при массе тела ≥ 40 кг), были обнаружены антитела к меполизумабу после введения как минимум одной дозы меполизумаба. Во время долгосрочной фазы клинического исследования ни у одного ребенка не были выявлены антитела к меполизумабу. Нейтрализующие антитела были выявлены у одного взрослого пациента с тяжелой бронхиальной астмой, получавшего меполизумаб в дозе 100 мг. Антитела к меполизумабу не оказывали значимого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику меполизумаба большинства пациентов, также не было отмечено корреляции между титрами антител и изменением уровня эозинофилов в крови.

Тяжелая бронхиальная астма

Препарат Нукала показан к применению в качестве дополнительной поддерживающей терапии тяжелой бронхиальной астмы с эозинофильным профилем воспаления дыхательных путей у пациентов в возрасте от 6 лет и старше.

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса)

Препарат Нукала показан к применению лечения эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) у пациентов старше 18 лет.

Хронический полипозный риносинусит

Препарат Нукала показан к применению в качестве дополнительной поддерживающей терапии неадекватно контролируемого интраназальными глюкокортикостероидами хронического полипозного риносинусита у пациентов в возрасте 18 лет и старше, в том числе у больных, ранее подвергшихся хирургическому лечению и/или нуждающихся в применении системных глюкокортикостероидов.

Гиперчувствительность к меполизумабу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.

Тяжелая бронхиальная астма

Краткий обзор профиля безопасности

В клинических исследованиях с участием пациентов с тяжелой бронхиальной астмой наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями во время терапии являлись головная боль, реакции в месте инъекции и боль в спине.

Перечень нежелательных реакций

В общей сложности 915 пациентов с тяжелой бронхиальной астмой получали меполизумаб подкожно (п/к) или внутривенно (в/в) во время трех плацебоконтролируемых клинических исследований продолжительностью 24 — 52 недели.

Ниже представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в двух плацебоконтролируемых исследованиях У пациентов, получавших меполизумаб подкожно в дозе 100 мг (N = 263). Профиль безопасности меполизумаба при применении у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой (N = 998) в течение медианы времени 2,8 лет (диапазон от 4 недель до 4,5 лет) в открытом дополнительном исследовании соответствовал профилю безопасности, который наблюдался в плацебоконтролируемых исследованиях.

Частота встречаемости нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи) и неизвестно (невозможно оценить на основании доступных данных).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания:

• Часто: фарингит, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны иммунной системы:

• Часто: реакции гиперчувствительности (системные аллергические)*
• Редко: анафилаксия**.

Нарушения со стороны нервной системы:

• Очень часто: головная боль.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

• Часто: заложенность носа.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

• Часто: боль в верхних отделах живота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• Часто: экзема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей:

• Часто: боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

• Часто: местные реакции в месте инъекции, пирексия, реакции на введение препарата (системные неаллергические)***

*Системные реакции, в том числе реакции гиперчувствительности, регистрировали с общей частотой, сопоставимой с частотой при применении плацебо. Примеры сопутствующих проявлений и описание времени до их развития см. в разделе «Особые указания», подраздел «Гиперчувствительность и реакции на введение препарата».

**Из спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде.

*** наиболее распространенными проявлениями, связанными с сообщениями о системных неаллергических реакциях на введение препарата, являлись сыпь, приливы жара и миалгия; эти проявления регистрировали нечасто и 1 % пациентов, получавших меполизумаб подкожно в дозе 100 мг.

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса)

В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) (300 мг меполизумаба, N = 136) не выявлено побочных реакций дополнительно к побочным реакциям, зарегистрированным в клинических исследованиях у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой.

Хронический полипозныи риносинусит

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 52 недели пациентов с хроническим полипозным риносинуситом (100 мг меполизумаба, N=206, плацебо N=201) не выявлено нежелательных реакций дополнительно к нежелательным реакциям, зарегистрированным в клинических исследованиях у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой.

Описание отдельных нежелательных реакций

Местные реакции в месте инъекции

В двух плацебо-контролируемых исследованиях частота развития местных реакций в месте инъекции при подкожном введении меполизумаба в дозе 100 мг и плацебо составляла 8 % и З % соответственно. Все эти явления были несерьезными, легкой или умеренной степени выраженности, и большинство разрешилось в течение нескольких дней. Местные реакции в месте инъекции возникали преимущественно в начале терапии и во время первых 3 инъекций, сообщения о развитии реакций при последующих инъекциях регистрировали реже. Наиболее распространенные проявления этих явлений включали боль, эритему, припухлость, зуд и ощущение жжения.

Дети

Тридцать семь пациентов в возрасте 12—17 лет были включены в четыре плацебоконтролируемых исследования (25 получали меполизумаб внутривенно или подкожно) в течение 24—52 недель. Тридцать шесть пациентов в возрасте 6 — 11 лет получали меполизумаб подкожно в открытом исследовании в течение 12 недель.

После 8-недельного перерыва в терапии 30 пациентов из данной группы продолжили лечение меполизумабом в течение следующих 52 недель. Профиль нежелательных явлений был сходным с профилем, наблюдаемым у взрослых. Не были выявлены дополнительные нежелательные реакции.

В клинической практике случаи передозировки меполизумабом не зарегистрированы.

В клиническом исследовании с участием пациентов с эозинофильной бронхиальной астмой однократные дозы до 1500 мг вводили внутривенно без признаков дозозависимой токсичности.

Лечение

Отсутствует специфическое лечение передозировки меполизумабом. В случае передозировки при необходимости следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим мониторингом.

Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям.