Леветинол в Санкт-Петербурге

Прозрачный, практически бесцветный раствор с характерным запахом.

Леветирацетам обладает высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетический профиль линейный с низкой вариабельностью и сопоставим у здоровых добровольцев и больных эпилепсией. После повторного введения изменения клиренса не наблюдалось.

Не наблюдалось зависимости фармакокинетики от пола, расы и времени суток.

Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме может быть предсказана, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела.

У взрослых и детей наблюдалось значимое соответствие между концентрацией в слюне и концентрацией в плазме (соотношение концентрации слюна/плазма варьировалось от 1 до 1,7 для таблеток и аналогично через 4 часа после приема внутрь для раствора).

Всасывание

После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из ЖКТ. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100%. Cmax в плазме достигается через 1.3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза/сут) – 43 мкг/мл.

Распределение

Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. Vd составляет примерно 0.5-0.7 л/кг.

Метаболизм

Леветирацетам неактивно метаболизируется в человеческом организме. Главный путь метаболизма (24% от дозы) происходит путем ферментативного гидролиза ацетамидной группы. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома Р450 печени. Гидролиз ацетамидной группы был минимальным для большого количества тканей, включая клетки крови.

Определено также два второстепенных метаболита. Первый получен путем гидроксилирования пирролидонового цикла (1.6% от дозы) и второй – путем открытия пирролидонового цикла (0.9% от дозы). Другие найденные компоненты составляют 0.6% от дозы.

Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов. В условиях in vitro леветирацетам и его основной метаболит не ингибировали основные изоферменты цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), а также активность глюкуронил-трансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксид-гидроксилазы. Леветирацетам не влиял также на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре человеческих гепатоцитов леветирацетам не влияет или очень мало влияет на ферментативную активность гепатоцитов CYP1A2, SULT1E1и UGT1A1. Леветирацетам вызывает незначительную индукцию CYP2В6 и CYP3А4.

Выведение

Большая часть препарата (95%) выводится почками (около 93% выводится в течение 48 ч). На долю общей экскреции леветирацетама и его основного метаболита приходилось 66% и 24% от дозы соответственно. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составил 0.6 и 4.2 мл/мин/кг соответственно. Это свидетельствует о том, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а также что первичный метаболит препарата выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с КК.

Выведение с калом составляет 0.3% от дозы.

Средняя величина общего клиренса составляет 0.96 мл/мин/кг.

Т1/2 из плазмы крови взрослого человека составляет 7±1 ч и не зависит от способа введения и режима дозирования или повторного введения.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста Т1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11 ч, что связано с нарушением функции почек в этой возрастной группе.

У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с КК. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от КК и степени почечной недостаточности. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т1/2 составляет 25 ч в период между сеансами диализа и 3.1 ч во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%.

Дети в возрасте от 4 до 12 лет. Т1/2 у детей в возрасте 4-12 лет после однократного перорального введения препарата в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей 4-12 лет примерно на 30% выше по сравнению со взрослыми и находится в прямой зависимости от массы тела.

После повторного перорального введения в дозе 20-60 мг/кг массы тела детям 4-12 лет Cmax в плазме достигается через 0.5-1.0 ч и увеличивается линейно и пропорционально дозе. Средняя величина общего клиренса составляет 1.1 мл/мин/кг.

Дети от 1 месяца до 4 лет. Т1/2 у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет после однократного перорального введения 20 мг/кг массы тела раствора для приема внутрь в концентрации 100 мг/мл составляет 5.3 ч. Cmax в плазме достигается примерно через 1 ч после приема препарата. Средняя величина общего клиренса составляет 1.5 мл/мин/кг.

Фармакокинетический анализ населения проводился у пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет. Клиренс и наблюдаемый Vd имели значимую зависимость по отношению к массе тела (клиренс увеличивался прямо пропорционально с увеличением массы тела). Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был более явным для пациентов раннего возраста и убывал с увеличением возраста, становясь незначительным к 4 годам.

Леветирацетам – активное вещество препарата Леветинол® – является производным пирролидона ((2S)-2-(2-оксопирролидин-1-ил) бутанамид) по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.

Эксперименты in vitro и in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную трансмиссию.

Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са2+, частично тормозя ток Са2+ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и β-карболинами.

Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности.

Также леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые рецепторы, модулируя данные рецепторы через различные эндогенные агенты. Не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином, и возбуждение глутаматных рецепторов.

Фармакодинамические эффекты

Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция). Леветирацетам индуцирует защиту от судорог на разнообразных моделях животных.

Дополнительная терапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых, подростков и детей с 1 месяца с эпилепсией

У взрослых эффективность леветирацетама была показана в 3-х двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Было показано, что соотношение пациентов, которые продемонстрировали 50 % и более снижение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня при постоянном приеме леветирацетама в дозах 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг в 2 приема в течение 12-14 недель было 27.7%, 31.6% и 41.3% соответственно и 12.6% у пациентов, принимавших плацебо.

Педиатрическая популяция

Эффективность леветирацетама у пациентов в возрасте от 4 до 16 лет была установлена при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования длительностью 14 недель, включавшего 198 пациентов. Доза леветирацетама составляла 60 мг/кг/сут в 2 приема.

44.6% пациентов, принимавших леветирацетам и 19.6% пациентов, принимавших плацебо, продемонстрировали 50% и более уменьшение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня. В период лечения 11.4% пациентов не имело припадков в течение 6 месяцев, по крайней мере, и 7.2% - в течение одного года, по крайней мере.

Эффективность леветирацетама у пациентов в возрасте от одного месяца до 4 лет была установлена при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 116 пациентов, с продолжительностью лечения 5 дней. Доза леветирацетама в виде раствора для приема внутрь для младенцев от одного до 6 месяцев составляла 20 мг/кг/сут в 2 приема с последующим титрованием до 40 мг/кг/сут, для младенцев и детей от 6 месяцев до 4 лет – 25 мг/кг/сут в 2 приема с последующим титрованием до 50 мг/кг/сут.

При первоначальной оценке эффективности определялся коэффициент респондеров (процент пациентов с уменьшением частоты парциальных припадков в сутки относительно исходного уровня на 50% и более) с использование анонимного считывающего устройства при проведении 48-часовой видеоэлектроэнцефалографии. Показатель эффективности основан на анализе 109 пациентов, которым проводилась электроэнцефалография в течение 24 ч, по крайней мере. Респондерами оказались 43.6% пациентов, принимавших леветирацетам и 19.6% пациентов, принимавших плацебо. На протяжении долговременного лечения 8.6% пациентов не имели припадков в течение 6 месяцев, по крайней мере, и 7.8% в течение 1 года, по крайней мере.

Монотерапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у пациентов с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.

Эффективность леветирацетама в виде монотерапии была сопоставима с эффективностью карбамазепина с регулируемым высвобождением в параллельной группе при проведении двойного слепого исследования у 576 пациентах с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией с неспровоцированными парциальными припадками или генерализованными тонико-клоническими припадками. Пациенты были выбраны случайным образом для лечения карбамазепином с регулируемым высвобождением в дозе 400-200 мг/сут или леветирацетамом в дозе 1000-3000 мг/сут. Продолжительность лечения составляла до 121 недели в зависимости от ответа.

Отсутствие припадков в течение 6 месяцев было отмечено у 73% пациентов, принимающих леветирацетам и у 72.8 пациентов, принимающих карбамазепин с регулируемым высвобождением. Согласованное абсолютное различие между курсами лечения составляла 0.2% (95% доверительный интервал – 7.8 8.2). Более половины пациентов не имели припадков в течение 12 месяцев (56.6% пациентов на леветирацетаме и 58.5% на карбамазепине с регулируемым высвобождением соответственно).

При проведении исследования в клинической практике сопутствующие противоэпилептические препараты могли быть отменены для ограниченного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом (36 взрослых пациентов из 69).

Дополнительная терапия миоклонических судорог у взрослых и подростков с 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в процессе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 16 недель для пациентов с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией с различными синдромами миоклонических судорог. Большинство пациентов имело ювенильную миоклоническую эпилепсию. Доза леветирацетама составляла 3000 мг/сут в 2 приема. 58.3% пациентов, принимающих леветирацетам, и 23.3% пациентов, принимавших плацебо, имели, по крайней мере, 50 % уменьшение миоклонических припадков за неделю. В течение непрерывного долговременного лечения 28.6% пациентов не имели миоклонических судорог в течение 6 месяцев, по крайней мере и 21% пациентов в течение 1 года, по крайней мере.

Дополнительная терапия первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в течение 24-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего взрослых, подростков и ограниченное количество детей с идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализованными тонико-клоническими припадками, с различными синдромами (ювенильная миоклоническая эпилепсия, ювенильная абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими судорогами при пробуждении).

В этом исследовании суточная доза леветирацетама составляла 3000 мг/сут для взрослых и подростков или 60 мг/кг/сут для детей в 2 приема. 72.2% пациентов, принимающих леветирацетам, и 45.2% пациентов, принимавших плацебо, показали уменьшение частоты припадков в течение недели на 50% и более у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими припадками.

На протяжении непрерывного долговременного лечения 47.4% пациентов не имели тонико-клонических припадков в течение 6 месяцев, по крайней мере, и 31.5% пациентов не имели тонико-клонических припадков в течение 1 года, по крайней мере.

В качестве монотерапии при лечении:

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.

В составе дополнительной терапии при лечении:

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 1 месяца с эпилепсией;
• миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных тонико-клонических припадков у взрослых и подростков старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

• Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам;
• нарушение толерантности к фруктозе;
• детский возраст до 1 месяца (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью

• Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет);
• заболевания печени в стадии декомпенсации;
• почечная недостаточность.

Представленный ниже профиль нежелательных явлений основан на анализе результатов плацебо-контролируемых исследований, а также опыте постмаркетингового применения леветирацетама. Самые частые нежелательные реакции были назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей.

Нежелательные реакции перечислены ниже по системам и органам и частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,<1/10); нечасто (≥1/1 000,<1/100); редко (≥1/10 000,<1/1 000) и очень редко (<1/10 000).

Инфекции и инвазии: очень часто - назофарингит; редко - инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения, агранулоцитоз, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: редко - лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия; нечасто - увеличение массы тела, снижение массы тела.

Психические расстройства: часто - депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность, раздражительность; нечасто - попытки суицида, суицидальные намерения, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, переменчивость настроения, возбуждение, панические атаки; редко - суицид, расстройство личности, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головная боль; часто - судороги, нарушения равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто - амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания; редко - хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха: часто - вертиго.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота; редко - панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - изменение функциональных проб печени; редко - печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны кожных покровов: часто - сыпь; нечасто - алопеция, экзема, зуд; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечная слабость, миалгия.

Общие расстройства: часто - астения/усталость.

Травмы, осложнения процедур: нечасто - случайные повреждения.

Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата.

В ряде случаев наблюдалось восстановление волосяного покрова после отмены леветирацетама.

В некоторых случаях панцитопении регистрировалось угнетение костного мозга.

Профиль безопасности у детей в плацебо-контролируемых клинических исследованиях был сопоставим с профилем безопасности леветирацетама у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет чаще регистрировались следующие нежелательные реакции: рвота (очень часто, 11.2%), возбуждение (часто, 3.4%), переменчивость настроения (часто, 2.1%), эмоциональная лабильность (часто, 1.7%), агрессивность (часто, 8.2%), поведенческие расстройства (часто, 5.6%) и летаргия (часто, 3.9%).

У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет чаще регистрировали следующие нежелательные реакции: раздражительность (очень часто, 11.7%) и нарушение координации (часто, 3.3%).

В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании, целью которого было показать, что препарат по безопасности не уступает плацебо, оценивались когнитивные и нейропсихологические эффекты препарата Леветинол® у детей от 4 до 16 лет с парциальными приступами. По результатам исследования было сделано заключение, что Леветинол® не отличался от плацебо (не уступал ему) в отношении изменений суммы баллов по разделам "Внимание и Память" и "Комбинированный Скрининг Памяти" шкалы Лейтер-Р (Leiter-R) у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом, по сравнению с исходным визитом.

В результате анализа поведенческого и эмоционального статуса при помощи прошедшего валидацию инструмента – опросника Аченбаха (Achenbach) – было выявлено агрессивное поведение в группе пациентов, принимающих препарат Леветинол®. Однако пациенты, принимавшие препарат Леветинол® в ходе долгосрочного наблюдения в открытой фазе исследования, не демонстрировали ухудшения поведенческого и эмоционального статуса, в частности, показатели агрессивного поведения не ухудшались по сравнению с исходным уровнем.

Симптомы: сонливость, ажитация, агрессивность, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома.

Лечение: в остром периоде – искусственно вызванная рвота и промывание желудка с последующим назначением активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита – 74%).