Иплерон в Санкт-Петербурге

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до светло-коричневого цвета, с гравировкой "E9RN" на одной стороне и "25" на другой стороне.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69%, после приема 100 мг эплеренона внутрь в виде таблеток.

Максимальные концентрации в плазме крови достигаются примерно через 2 часа. Сmах и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно - в дозе более 100 мг.

Равновесная концентрация достигается в течение 2 дней.

Абсорбция не зависит от одновременного приема препарата с пищей.

Распределение

Эплеренон примерно на 50% связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа1-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный объем распределения в равновесном состоянии составляет 50 (±7) л. Эплеренон не связывается избирательно с эритроцитами.

Биотрансформация

Биотрансформация эплеренона осуществляется, в основном, под действием изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови человека не идентифицированы.

Выведение

Менее 5% от дозы эплеренона выводится в неизменном виде с мочой и калом. После приема однократной пероральной дозы радиоактивномеченного препарата примерно 32% от дозы выводится с калом и приблизительно 67% выводится с мочей.

Период полувыведения эплеренона составляет около 3-5 часов. Кажущийся плазменный клиренс составляет около 10 л/час.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол и раса: фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг один раз в сутки изучалась у пожилых пациентов (старше 65 лет), мужчин и женщин.

Фармакокинетика эплеренона существенно не отличалась у мужчин и женщин.

В равновесном состоянии у пожилых пациентов Сmах и AUC были соответственно на 22% и 45% выше, чем у молодых пациентов (18-45 лет).

Почечная недостаточность

Фармакокинетику эплеренона изучали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе.

По сравнению с пациентами контрольной группы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выявили увеличение равновесных Сmах и AUC на 38% и 24% соответственно, а у пациентов, находящихся на гемодиализе - их снижение на 26% и 3%. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Равновесные Сmах и AUC эплеренона были увеличены на 3,6% и 42% соответственно.

Поскольку исследования у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводились его применение в этой группе пациентов не показано.

Сердечная недостаточность

Фармакокинетика эплеренона в дозе 50 мг была исследована у пациентов с сердечной недостаточностью (класс II-IV по классификации NYHA). Равновесные показатели Сmах и AUC у пациентов с сердечной недостаточностью были соответственно на 38 и 30% выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу.

Клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью сходен с таковым у здоровых пожилых людей.

Эплеренон обладает высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека, в отличие от глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов и препятствует связыванию минералокортикоидных с альдостероном - ключевым гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который участвует в регуляции артериального давления (АД) и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение концентрации ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии, секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

Применение эплеренона у пациентов после инфаркта миокарда с признаками сердечной недостаточности

Эффективность эплеренона изучали в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании у 6632 больных с острым инфарктом миокарда (ИМ), дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса (ФВ) < 40%) и с клиническими признаками сердечной недостаточности. В течение 3-14 дней (в среднем 7 дней) после острого инфаркта миокарда больным назначали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии. Лечение начинали с дозы 25 мг один раз в сутки, к концу 4 недели увеличивали до 50 мг один раз в сутки, если концентрация калия в сыворотке крови оставалась менее 5,0 ммоль/л. Во время исследования пациенты получали стандартную терапию с применением ацетилсалициловой кислоты (92%), ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) (90%), бета-адреноблокаторов (83%), нитратов (72%), "петлевых" диуретиков (66%) или ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы (60%). Первичной конечной точкой в исследовании была общая смертность, а комбинированной конечной точкой - смертность или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний.

Общая смертность в группах эплеренона и плацебо составила соответственно 14,4 и 16,7%, а комбинированную конечную точку смертности или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний отмечали соответственно у 26,7 и 30,0% пациентов.

Таким образом, по данным исследования, в результате терапии эплереноном риск общей смертности был снижен на 15% (относительный риск 0,85; 95% ДИ, 0,75-0,96; р = 0,008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Риск летального исхода или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при применении эплеренона был снижен на 13% (относительный риск 0,87; 95% ДИ, 0,79-0,95; р = 0,002).

Снижение абсолютного риска для двух конечных точек - общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний - составило 2,3 и 3,3% соответственно.

Клиническая эффективность была продемонстрирована, главным образом, при применении эплеренона у пациентов в возрасте до 75 лет. Эффективность терапии у пациентов в возрасте старше 75 лет не изучалась.

Снижение или стабилизацию функционального класса (ФК) хронической сердечной недостаточности (ХСН) в группе эплеренона отмечали значительно чаще, чем в группе плацебо. Частота гиперкалиемии в группах эплеренона и плацебо составила 3,4% и 2,0% (р < 0,001), гипокалиемии - 0,5% и 1,5% (р < 0,001) соответственно.

Электрокардиография

В исследованиях по изучению динамики ЭКГ у здоровых добровольцев существенного влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений (ЧСС), длительность интервалов QRS, PR или QT не выявлено.

Инфаркт миокарда: в дополнение к стандартной терапии, с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности, и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса ≤ 40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после инфаркта миокарда.

Хроническая сердечная недостаточность: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности, и заболеваемости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA, при дисфункции левого желудочка (фракция выброса ≤ 35%).

• Повышенная чувствительность к эплеренону или другим компонентам препарата;
• концентрация калия в сыворотке крови пациента в начале лечения, более 5,0 ммоль/л;
• клинически значимая гиперкалиемия;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA);
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• одновременный прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, итраконазола. кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона;
• лактазная недостаточность, непереносимость лактозы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

• Сахарный диабет 2 типа и микроальбуминурия;
• пожилой возраст;
• нарушение функции почек (КК<50 мл/мин);
• одновременное применение эплеренона и:
• ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРАII);
• мощных индукторов изофермента CYP3A4;
• препаратов, содержащих литий;
• циклоспорина или такролимуса;
• дигоксина и варфарина в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с эплереноном.

Ниже перечислены нежелательные явления, которые могли быть связаны с лечением, а также серьезные нежелательные явления, частота которых сопоставима с частотой нежелательных и серьезных нежелательных явлений в группе плацебо.

Нежелательные явления перечислены в соответствии с системно-органным классом и абсолютной частотой их возникновения.

Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 <1,000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: Часто - Инфекции; Нечасто - Пиелонефрит, фарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Нечасто - Эозинофилия.

Нарушения со стороны эндокринной системы: Нечасто - Гипотиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Часто - Гипонатриемия; Нечасто - Гипонатриемия, обезвоживание, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Нарушения психики: Нечасто - Нарушение сна.

Нарушение со стороны нервной системы: Часто - Головокружение, обморок; Нечасто - Головная боль, гипестезия.

Нарушения со стороны сердца: Часто - Инфаркт миокарда.

Нечасто - Левожелудочковая недостаточность, фибрилляция предсердий, тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: Часто - Выраженное снижение артериального давления.

Нечасто - Артериальный тромбоз конечностей, ортостатическая гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Часто - Кашель.

Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта: Часто - Диарея, тошнота, запор; Нечасто - Рвота, метеоризм.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Часто - Кожная сыпь, кожный зуд; Нечасто - Гипергидроз; Неизвестно - Ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани: Часто - Мышечные спазмы, боль; Нечасто - Боль в спине.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Часто - Почечная недостаточность.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Нечасто - Холецистит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: Нечасто - Гинекомастия.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения: Нечасто - Астения, недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: Часто - Повышение концентрации мочевины в сыворотке крови; Нечасто - Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, снижение концентрации рецептора эпидермального фактора роста в сыворотке крови, повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови.

Случаев передозировки эплеренона у человека не описано. Наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть артериальная гипотензия и/или гиперкалиемия. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Установлено, что эплеренон активно связывается с активированным углем. При появлении симптоматической гипотензии необходимо назначить поддерживающую терапию. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия.