Гилениа в Санкт-Петербурге

Капсулы ;твердые желатиновые, размер №3, непрозрачные, с белым корпусом и ярко-желтой крышечкой, с напечатанным черными чернилами "FTY 0.5 mg" на крышечке и двумя радиальными полосами, напечатанными на корпусе желтыми чернилами; содержимое капсул - белый или почти белый порошок.

Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимода фосфата.

Абсорбция

При приеме внутрь абсорбируется ≥85% дозы. Абсорбция финголимода происходит медленно (время достижения C _max ;12-16 ч).

Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. Css ;в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема препарата (1 раз/сут). Cssфинголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 500 мкг или 1.25 мг 1 раз/сут концентрации финголимода и финголимода фосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе.

Прием пищи не влияет на C _max ;или экспозицию (AUC) финголимода или финголимода фосфата.

Распределение

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция препарата в клетках крови 86%). Финголимода фосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови <17%). Финголимод и финголимода фосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99%). Связывание финголимода и финголимода фосфата с белками не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (Vd ;около 1.200±260 л). Финголимод проникает в головной мозг, что было показано в клиническом исследовании на здоровых добровольцах. В исследовании у 13 добровольцев с ремитирующим рассеянным склерозом, получившим в равновесном состоянии препарат Гилениа® ;в дозе 0.5 мг, количество финголимода (или финголимодфосфата) в семенной жидкости оказалось в 10000 раз ниже, чем исходная доза (0.5 мг).

Метаболизм

У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата, и за счет окислительной биотрансформации, главным образом, посредством изофермента цитохрома Р450 4F2 и, возможно, последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита и с формированием фармакологически неактивных неполярных аналогов финголимодцерамида.

После однократного приема внутрь в плазме крови выявлялись (в течение приблизительно 1 месяца) неизмененный финголимод (23%), финголимода фосфат (10%)), неактивные метаболиты (МЗ кислый карбоксильный метаболит (8%), метаболиты церамида М29 (9%) и М30 (7%)).

Выведение

Плазменный клиренс финголимода 6.3±2.3 л/ч, средний кажущийся Т1/2 ;- 6-9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимода фосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному периоду полувыведения.

После приема внутрь около 81% дозы выводятся с мочой в виде неактивных метаболитов. Неизмененный финголимод и финголимода фосфат не выводятся с мочой, но являются основными соединениями в кале (количество каждого <2.5% от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89% дозы препарата.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол, этническая принадлежность, нарушения функции почек (от легкой до тяжелой степени) и нарушения функции печени (от легкой до умеренной степени) не оказывают влияния на фармакокинетику финголимода и финголимода фосфата.

Тяжелые нарушения функции почек приводят к повышению Сmax ;и AUC финголимода на 32% и 34%, на 25% и 14% - финголимодфосфата.

Применение препарата у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC финголимода на 12%, 44% и 103%, соответственно. У пациентов с легкими нарушениями функции печени Т1/2 ;остается неизменным, со средними и тяжелыми нарушениями -увеличивается на 49-50%. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) Сmaxфинголимодфосфата снижалась на 22%, a AUC увеличивалась на 38%. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести фармакокинетика финголимодфосфата не оценивалась. Механизм элиминации финголимода и результаты популяционных фармакокинетических исследований позволяют предположить, что коррекции дозы препарата у пожилых пациентов не требуется. Однако клинический опыт применения финголимода у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.

Иммунодепрессивный препарат, применяемый при рассеянном склерозе.

Ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) - для уменьшения частоты клинических обострений болезни и снижения риска прогрессирования нетрудоспособности.

• Выявленный иммунодефицитный синдром;
• повышенный риск оппортунистических инфекций, в т.ч. у
• иммуннокомпроментированных пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или в прошлом;
• активные фазы тяжелых инфекций, хронических инфекций (гепатиты, туберкулез);
• выявленные злокачественные новообразования в активной фазе, за исключением базально-клеточного рака кожи;
• тяжелые поражения печени (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата;
• беременность и период грудного вскармливания.

Эффективность и безопасность применения препарата Гилениа® ;у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Следует с ;осторожностью ;назначать препарат пациентам в возрасте 65 лет и старше (ограниченное количество данных по применению), с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью), с сахарным диабетом (риск развития макулярного отека), а также при наличии увеита в анамнезе.

Брадиаритмия

В связи с риском развития серьезных нарушений ритма препарат Гилениа® ;не следует применять у пациентов с АV-блокадой 2 степени типа Мобитц II или выше, синдромом слабости синусового узла или синоатриальной блокадой. Поскольку выраженная брадикардия может плохо переноситься пациентами с ИБС, инфарктом миокарда в анамнезе, хронической сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, цереброваскулярными заболеваниями, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым нелеченым синдромом апноэ во сне, препарат Гилениа® ;не следует применять у таких пациентов. Поскольку применение препарата Гилениа® ;приводит к снижению ЧСС и, таким образом, к удлинению интервала QT, препарат Гилениа® ;не следует применять у пациентов с существенным удлинением интервала QT (QTc>470 мс (женщины) или >450 мс (мужчины)). При необходимости применения препарата у данной категории пациентов необходима консультация кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности возможно до утра следующего дня.

Также следует соблюдать осторожность у пациентов с низкой ЧСС в покое, менее 55 уд./мин (низкая ЧСС, не связанная с нарушениями функции сердца), при одновременном применении β- адреноблокаторов, с обмороком в анамнезе.

Ниже приведены нежелательные явления, выявленные в результате 3 клинических исследований у 2431 пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом. При применении препарата Гилениа® ;в дозе 0.5 мг отмечались следующие серьезные нежелательные явления (НЯ): инфекции, макулярный отек и преходящая AV-блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота ≥10%) при применении препарата в дозе 0.5 мг наблюдались головная боль, повышение активности печеночных трансаминаз, диарея, кашель, грипп, синусит, и боль в спине. Самой частой причиной (частота более 1%) прекращения терапии препаратом (в дозе 0.5 мг) являлось повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (2.2%).

Ниже представлены нежелательные явления (НЯ) в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1,000, <1/100); редко (>1/10,000, < 1/1,000); очень редко (< 1/10,000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой

Ниже представлены нежелательные явления, отмечавшиеся при применении препарата Гилениа в дозе 500 мкг с частотой ≥1% (по сравнению с плацебо). Нежелательные явления распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы частоты нежелательные явления располагаются в порядке убывания степени серьезности.

Инфекции и инвазии: ;очень часто - грипп; часто - бронхит, опоясывающий лишай, отрубевидный лишай; нечасто - пневмония*.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: ;часто - лимфопения, лейкопения.

Психические нарушения: ;часто - депрессия; нечасто - ухудшение настроения.

Со стороны нервной системы: ;очень часто - головная боль; часто - головокружение, мигрень; редко - синдром обратимой задней энцефалопатии*.

Со стороны органа зрения: ;часто - нечеткость зрения; нечасто - макулярный отек.

Со стороны сердца: ;часто - брадикардия, AV-блокада.

Со стороны ;сосудов: ;повышение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: ;очень часто - кашель, часто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: ;очень часто - диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: ;часто - ;экзема, алопеция, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: ;очень часто - боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: ;часто - астения.

Изменения лабораторных показателей: ;очень часто - повышение активности печеночных ферментов (ACT, ГГТ, ACT); часто ;- ;повышение триглицеридов крови; нечасто - нейтропения.

* нежелательные явления, вероятно связанные с препаратом.

Инфекции

При применении препарата в клинических исследованиях в рекомендуемой дозе (0.5 мг 1 раз/сут) у пациентов с РРС общая частота инфекций (65.1%) была сходной с таковой в группе плацебо.

Однако у пациентов, получавших препарат Гилениа®, чаще отмечались бронхит, опоясывающий лишай и пневмония.

Частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших финголимод в дозе 0.5 мг, была равна 1.6%, в группе плацебо-1.4%.

Имеются данные о крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом Varicella Zoster, у пациентов, одновременно получавших длительную глюкокортикостероидную терапию (более 5 дней) с целью лечению рецедивов РРС, однако, причинно-следственной связи между лечением и летальным исходом не установлено. В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов (в течение 5 дней), не отмечалось повышения частоты инфекций по сравнению с группой плацебо.

Имеются также данные о других крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом герпеса, однако, причинно-следственной связи между летальными исходами применением препарата Гилениа® ;не установлено.

Макулярный отек

При применении препарата в рекомендуемой дозе в клинических исследованиях у пациентов с РРС частота отека макулы составляла 0.4%. В большинстве случаев развитие макулярного отека наблюдалось в течение 3-4 месяцев после начала лечения. В ряде случаев наблюдался отек макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отек сопровождался нечеткостью зрения или снижением остроты зрения. При прекращении лечения препаратом в большинстве случаев происходило снижение выраженности или спонтанное разрешение отека макулы. Частота развития макулярного отека повышалась при наличии в анамнезе увеита (17% у пациентов с увеитом в анамнезе и 0.6% - без увеита).

Брадиаритмия

В клинических исследованиях в начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное уменьшение ЧСС и замедление AV-проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдалось в течение первых 4-5 ч после приема препарата (среднее снижение на 8 уд./мин), и 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения. Снижение ЧСС ниже 40 уд./мин отмечалось в редких случаях. При продолжении лечения ЧСС возвращалось к исходному значению в течение 1 месяца. У большинства пациентов брадикардия протекает бессимптомно, однако в ряде случаев у больных наблюдались клинические проявления легкой и умеренной степени, включая головокружение, усталость и ощущение сердцебиения, которые купировались без медицинского вмешательства в течение 24 ч после начала терапии.

В начале применения препарата также наблюдалось повышение частоты преждевременных сокращений предсердий, однако частота фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковых аритмий или эктопического желудочкового ритма не возрастала. Финголимод не оказывал влияния на сердечный выброс, автономные изменения сердечной деятельности, включая суточные колебания ЧСС, ответ на физическую нагрузку.

В клинических исследованиях в начале терапии Гиленией в дозе 500 мкг у пациентов с РРС AV-блокада I степени (удлинение времени проведения импульса при ЭКГ) наблюдалась в 4.7% (1.5% в группе плацебо). AV-блокада II степени была выявлена менее чем у 0.5% больных, получавших Гилению в рекомендуемой дозе. Нарушения проводимости, как правило, были транзиторными бессимптомными и проходили в течение первых 24 ч после начала лечения. Хотя в большинстве случаев для купирования данных нежелательных явлений не требовалось медицинского вмешательства, в одном случае у пациента, получавшего Гилению в рекомендуемой дозе, бессимптомная АV-блокада II степени была купирована с помощью изопреналина.

Неврологические нарушения

Имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у пациентов, получающих финголимод в высоких дозах (от 1.25 мг до 5.0 мг), с развитием ишемических и геморрагических атак, а также синдрома обратимой задней энцефалопатии. Также отмечались случаи развития атипичных неврологических поражений, такие как ОДЭМ (острый диссеминированный энцефаломиелит) - подобные состояния.

Нарушения со стороны сосудов

При терапии пациентов финголимодом в дозе 1.25 мг отмечались окклюзии периферических артерий. Имеются единичные наблюдения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии, а также ишемического и геморрагического инсульта при применении финголимода в дозе 0.5 мг.

Макулярный отек

При применении препарата в рекомендуемой дозе в клинических исследованиях у пациентов с РРС частота отека макулы составляла 0.54%. В большинстве случаев развитие макулярного отека наблюдалось в течение 3-4 месяцев после начала лечения. В ряде случаев наблюдался отек макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отек сопровождался нечеткостью зрения или снижением остроты зрения. При прекращении лечения препаратом в большинстве случаев происходило снижением выраженности или спонтанное разрешение отека макулы. Частота развития макулярного отека повышалась при наличии в анамнезе увеита.

Брадиаритмия

В клинических исследованиях в начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение ЧСС и замедление AV-проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдалось в течение 6 ч после приема препарата (среднее снижение на 12-13 уд/мин), и 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения.

В клинических исследованиях в начале терапии препаратом Гилениа® ;в дозе 0.5 мг у пациентов с РРС AV-блокада I степени (удлинение времени проведения импульса при электрокардиографическом исследовании, ЭКГ) наблюдалась в 4.7% (1.6% в группе плацебо). AV-блокада II степени была выявлена у менее чем 0.2% пациентов, получавших препарат Гилениа® ;в рекомендуемой дозе. Нарушения проводимости, наблюдаемые как в клинических исследованиях, так и на постмаркетинговом этапе, как правило, были транзиторными и бессимптомными, не требовали терапии, и проходили в течение первых 24 ч после начала лечения; у некоторых пациентов отмечались такие симптомы, как снижение АД, головокружение, усталость и/или ощущение сердцебиения, которые также самостоятельно разрешались в течение 24 ч. На постмаркетинговом этапе описаны отдельные случаи полной АV- блокады после приема первой дозы препарата Гилениа®, которые носили преходящий характер и спонтанно разрешались. Хотя в большинстве случаев для купирования данных нежелательных явлений не требовалось медицинского вмешательства, в одном случае в клиническом исследовании у пациента, получавшего препарат Гилениа® ;в рекомендуемой дозе, бессимптомная АV-блокада II степени типа Мобитц I была купирована с помощью изопреналина.

Отмечены случаи асистолии и необъяснимой внезапной смерти после первого приема препарата, однако связь между приемом препарата Гилениа® ;и данными событиями не доказана.

Дыхательная система

В клиническом исследовании после первого месяца применения препарата в дозе 0.5 мг отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей объема форсированного выдоха за 1-ую секунду (ОФВ]) и диффузионной способности легких по углерода монооксиду (DLCO), в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. Отмена терапии сопровождалась нормализацией показателей. Снижение DLCO к 24 месяцу применения финголимода в дозе 0.5 мг составило 3.3% в сравнении с 2.7% в группе плацебо.

Повышение АД

В клинических исследованиях применение препарата в дозе 0.5 мг у пациентов с РРС отмечалось небольшое повышение АД в среднем на 3 мм рт. ст. систолического, на 1 мм рт. ст. - диастолического. Повышение АД наблюдалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6.5% пациентов, получавших препарат Гилениа® ;в рекомендуемой дозе (3.3% в группе плацебо). По даннымт постмаркетинговых наблюдений артериальная гипертензия отмечалась в течение первого месяца лечения и в некоторых случаях требовала применения гипотензивных средств или прерывания лечения.

Нарушение функции печени

В клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение препаратом Гилениа®, отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз (преимущественно, АЛТ). При рекомендуемой дозе 0.5 мг, в 8.0% случаев отмечалось бессимптомное повышение активности АЛТ в >3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и в 1.8% случаев - в ≥5ВГН, по сравнению с группой плацебо, где данные показатели составили 1.9% и 0.9%, соответственно. В большинстве случаев повышение активности АЛТ наблюдается в течение первых 6-9 месяцев терапии. У некоторых пациентов повторное повышение активности АЛТ отмечалось после возобновления терапии финголимодом. Нормализация активности АЛТ в плазме крови происходила приблизительно через 2 месяца после прекращения приема препарата. У небольшого количества пациентов с повышенной активностью АЛТ ≥5 ВГН, продолжавших лечение препаратом, нормализация активности АЛТ произошла приблизительно через 5 месяцев терапии.

Лимфомы

По данным клинических и постмаркетинговых исследований, у пациентов, получавших препарат Гилениа®, отмечалось развитие лимфом как В- клеточных, так и Т-клеточных.

Частота лимфом составляет 3 случая на 10000 человеко-лет (против 1.9 случаев на 10000 человеко-лет в общей популяции).

Данных о передозировке препаратом у больных с РРС нет. Здоровые добровольцы удовлетворительно переносили однократный прием препарата в дозе 40 мг (доза, в 80 раз превышающая суточную рекомендуемую), при этом у 5 из 6 добровольцев была выявлена незначительная обструкция дыхательных путей, сопровождающаяся ощущением легкого стеснения в грудной клетке или чувством дискомфорта.

Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.