Селлсепт 500мг 50 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой Рош С.п.А.

Состав, форма выпуска и упаковка

Таблетки - 1 таб., 500 мг:

• Действующее вещество: микофенолата мофетил - 500 мг;
• Ядро таблетки: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, повидон (К-90), магния стеарат;
• Пленочная оболочка: гипромеллоза, гипролоза, титана диоксид (Е171), макрогол 400, краситель индигокармин (Е132), краситель железа оксид красный (Е172).

По 10 таблеток в блистер из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

5 блистеров вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку.

С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.

Описание лекарственной формы

Таблетка (каплета), покрытая пленочной оболочкой бледно-фиолетового цвета с сероватым оттенком, с гравировкой «CellCept 500» на одной стороне таблетки и «Roche» - на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты, селективные иммунодепрессанты

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики ММФ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени.

В целом у пациентов после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль МФК одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1.5 г, концентрации МФК такие же, как у пациентов после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г. Ключевые характеристики всасывания и распределения МФК, наблюдаемые у взрослых пациентов с трансплантатом, также отмечались у пациентов детского возраста с высоким сходством среди различных типов трансплантатов. Взаимосвязь концентрация-ответ (ингибирование ИМФДГ) не зависела от возраста.

Абсорбция

После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита - МФК. Средняя биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной площади под кривой «концентрация - время» (AUС_мфк), составляет, в среднем, 94% от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения - 0.4 мкг/мл).

В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины ЛИСмфк были примерно на 30% ниже, а максимальные концентрации - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3 - 6 месяцев после пересадки).

Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (AUСмфк) при его применении по 1.5 г два раза в сутки у пациентов после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.

При исследовании биоэквивалентности двух пероральных форм выпуска ММФ было показано, что две таблетки по 500 мг эквивалентны четырем капсулам по 250 мг.

Распределение

Как правило, примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном применении колестирамина (4 г три раза в сутки) AUСмфк снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно­кишечной рециркуляции.

В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.

Биотрансформация

МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа гена UGT1A9) с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходе печеночно­кишечной рециркуляции с образованием ацилглюкуронида, который обладает фармакологической активностью и возможно является причиной некоторых побочных эффектов МФК (диарея, лейкопения).

Элиминация

После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводится почками, а 6% - через кишечник. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится почками в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся почками в виде МФК.

Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUCм_ФК, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.

Распределение МФК зависит от нескольких транспортеров: транспортный полипептид органических анионов (ТПОА) и белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью -2 (БАМЛУ-2). Изоформы ТПОА, БАМЛУ-2, а также белок резистентности рака молочной железы (БРРМ) являются транспортерами, ассоциированными с экскрецией глюкуронида с желчью. Белок множественной лекарственной резистентности -1 также может принимать участие в переносе МФК, но его участие ограничено процессом всасывания. МФК и его метаболиты потенциально могут вступать в реакцию с транспортерами органических анионов в почках.

Печеночно-кишечная рециркуляция мешает точному определению параметров диспозиции МФК, давая возможность определить лишь кажущиеся объемы. Примерные значения клиренса у здоровых добровольцев составляли 10.6 л/ч, при этом период полувыведения составлял 17 часов. У пациентов после трансплантации средние значения клиренса были выше (в пределах 11.9-34.9 л/ч), а средний период полувыведения короче (5-11 часов). При этом разница между пациентами после трансплантации почки, печени или сердца была небольшая. У отдельных пациентов данные параметры выведения различаются в зависимости от типа сопутствующей терапии другими иммунодепрессантами, времени после трансплантации, концентрации альбумина в плазме крови и функции почек. Указанные факторы объясняют снижение экспозиции при одновременном применении препарата Селлсепт® и циклоспорина (см. раздел 4.5), а также тенденцию к увеличению концентрации МФК в плазме по прошествии времени после трансплантации по сравнению с концентрацией сразу после трансплантации (см. подразделы «Абсорбция» и «Распределение» выше).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

В исследовании с разовым пероральным приемом препарата (6 пациентов в группе) у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1.73 м²) среднее значение AUC_МФК в плазме было на 28-75% выше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUCмФКг была в 3-6 раз больше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чем у здоровых добровольцев и пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ.

Исследований по многократному введению ММФ при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.

У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12 для МФК сравнимо с таковым у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекции дозы препарата Селлсепт® у этих пациентов нет (см. раздел 4.2). Среднее значение AUC0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше, чем у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки.

У пациентов с первично нефункционирующим трансплантатом после трансплантации почки наблюдалось увеличение концентрации МФКГ в плазме крови; кумуляция МФК, если и отмечалась, то в гораздо меньшей степени по сравнению с МФКГ.

Печеночная недостаточность

У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчевыводящих путей (например, первичный билиарный цирроз) изменения в фармакокинетике МФК и МФКГ нельзя исключить.

Лица пожилого возраста

Изменений фармакокинетики ММФ и его метаболитов у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) по сравнению с пациентами более молодого возраста после трансплантации не обнаружено.

Дети

У 55 пациентов детского возраста (1 -18 лет), перенесших пересадку почки, после перорального приема ММФ в дозе 600 мг/м² два раза в сутки (максимально до 1 г два раза в сутки) AUC для МФК сравнима с таковой у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г два раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUC для МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем трансплантационном периоде.

Было проведено сравнение показателей AUC для МФК, нормализованных по дозе (600 мг/м²), у 12 детей с трансплантатом почки в возрасте младше 6 лет через 9 месяцев после трансплантации с таковыми у 7 детей с трансплантатом печени [медиана возраста 17 месяцев (диапазон: 10-60 месяцев)] через 6 и более месяцев после трансплантации. На основании данного сравнения было показано, что при применении препарата в одинаковой дозе показатели AUC были в среднем на 23% ниже у детей с трансплантатом печени, чем у детей с трансплантатом почки. Это согласуется с необходимостью в более высокой дозе у взрослых с трансплантатом печени по сравнению со взрослыми с трансплантатом почки для достижения одинаковой экспозиции.

У взрослых пациентов с трансплантатами, получающих препарат Селлсепт® в одинаковой дозе, отмечались сходные показатели экспозиции МФК после пересадки почки и сердца. В соответствии с установленным сходством в экспозиции МФК у детей с трансплантатом почки и у взрослых с трансплантатом почки при приеме препарата в одобренной дозе, может быть показано, что экспозиция МФК при приеме препарата в рекомендованной дозе будет сопоставима у детей с трансплантатом сердца и у взрослых с трансплантатом сердца.

Фармакодинамика

Механизм действия

ММФ представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир МФК. МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор ИМФДГ, который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. Были идентифицированы две изоформы ИМФДГ: изоформа I типа, которая присутствует в большинстве известных клеток (включая покоящиеся лимфоциты человека), и изоформа II типа, которая интенсивно и преимущественно экспрессируется в активированных B-лимфоцитах и T-лимфоцитах человека. Изоформа II типа приблизительно в пять раз более чувствительна к ингибированию МФК по сравнению с изоформой I типа.

МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

В дополнение к ингибированию ИМФДГ и в результате угнетения лимфоцитов, МФК также оказывает влияние на контрольные точки клетки, которые программируют метаболизм лимфоцитов. С использованием CD4+ T-клеток было показано, что МФК сдвигает транскрипцию лимфоцитов со стадии пролиферации до катаболических процессов, которые относятся к метаболизму и выживанию, что приводит к анергии T-клеток и, соответственно, делает невозможным клеточный ответ на специфический антиген.

Фармакодинамика

Клиническая эффективность и безопасность

В клинических исследованиях препарат Селлсепт® применяли в комбинации со следующими препаратами для предотвращения отторжения почки, сердца и печени после трансплантации: антитимоцитарный глобулин, циклоспорин и глюкокортикостероиды. До лечения препаратом Селлсепт® пациенты могли также получать антилимфоцитарный глобулин. Препарат Селлсепт® также применяли в клинических исследованиях в комбинации с даклизумабом и такролимусом.

Безопасность и эффективность препарата Селлсепт® в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином для профилактики отторжения после трансплантации оценивали у пациентов с трансплантатом почки в трех многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях, у пациентов с трансплантатом сердца в одном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании и у пациентов с трансплантатом печени в одном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании.

Трансплантация почки

В трех исследованиях сравнивали два уровня доз при пероральном приеме препарата Селлсепт® (1 г два раза в сутки и 1.5 г два раза в сутки) с азатиоприном (2 исследования) или плацебо (1 исследование) при применении в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для предотвращения острого отторжения трансплантата.

Первичной конечной точкой по эффективности была доля пациентов в каждой группе лечения, у которых наблюдалась неэффективность лечения в течение первых 6 месяцев после трансплантации (определяемая как подтвержденное биопсией острое отторжение трансплантата при лечении или летальный исход, гибель трансплантата или досрочное прекращение участия в исследовании по любой причине без предварительно подтвержденного биопсией отторжения). Препарат Селлсепт® схемах лечения: (1) индукция антитимоцитарным глобулином/ММФ или азатиоприн/циклоспорин/глюкокортикостероиды, (2) ММФ или азатиоприн/циклоспорин/глюкокортикостероиды и (3) ММФ или плацебо/циклоспорин/глюкокортикостероиды.

Препарат Селлсепт® в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином (статистически значимо на уровне <0.05) частоту неэффективности лечения в первых 6 месяцев после трансплантации. В следующих таблицах представлены результаты данных исследований. За пациентами, преждевременно прекратившими лечение, наблюдали на предмет случаев летального исхода или гибели трансплантата, и кумулятивная частота гибели трансплантата и летального исхода резюмировалась отдельно. За пациентами, преждевременно прекратившими лечение, не наблюдали на предмет возникновения острого отторжения после прекращения участия в исследовании. Большее число пациентов получавших препарат Селлсепт®, прекратили лечение (без предшествующего подтвержденного биопсией отторжения, летального исхода или гибели трансплантата), чем в контрольных группах, самая высокая частота была в группе пациентов, получавших препарат Селлсепт® в дозе 3 г/сут. Таким образом, частота острого отторжения может быть занижена, особенно в группе пациентов, получавших препарат Селлсепт® в дозе 3 г/сут.

Таблица 2. Исследования после трансплантации почки. Частота неэффективности лечения (подтвержденное биопсией отторжение или досрочное прекращение лечения по любой причине).

* индукция антитимоцитарным глобулином/ММФ или азатиоприн/циклоспорин/глюкокортикостероиды

* ММФ или азатиоприн/циклоспорин/глюкокортикостероиды

* ММФ или плацебо/циклоспорин/глюкокортикостероиды

** Не включает летальные исходы и случаи гибели трансплантата в качестве причины досрочного прекращения лечения.

Совокупная частота случаев гибели трансплантата в течение 12 месяцев и летальных исходов у пациентов представлена ниже. Не было установлено каких-либо преимуществ препарата Селлсепт® в отношении гибели трансплантата и летальных исходов у пациентов. В числовом отношении у пациентов, получавших препарат Селлсепт® в дозе 2 г/сутки и 3 г/сутки, клинический исход был лучше, чем в контрольной группе во всех трех исследованиях; у пациентов, получавших препарат Селлсепт® в дозе 2 г/сутки, наблюдался лучший исход, чем у пациентов, получавших препарат Селлсепт® в дозе 3 г/сутки, в двух из трех исследований. Было обнаружено, что пациенты во всех группах лечения, прекратившие лечение досрочно, имели неблагоприятный исход в отношении гибели трансплантата и летального исхода через 1 год.

Таблица 3. Исследования после трансплантации почки. Совокупная частота возникновения комбинации гибели трансплантата и летального исхода у пациентов через 12 месяцев.

Трансплантация сердца

Сравнительное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах было проведено у первичных реципиентов трансплантата сердца. Общее число пациентов, набранных в исследование, составило 650 человек; 72 из них никогда не получали исследуемый препарат и 578 - получали исследуемый препарат. Нациенты получали препарат Селлсепт® 1.5 г два раза в сутки (n=289) или азатиоприн от 1.5 до 3 мг/кг/сутки (n=289) в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в качестве поддерживающей иммунодепрессивной терапии.

Двумя первичными конечными точками эффективности были: (1) доля пациентов, у которых после трансплантации было по крайней мере одно подтвержденное эндомиокардиальной биопсией отторжение с нарушением гемодинамики, или которым был повторно пересажен орган, или которые умерли в течение первых 6 месяцев, и (2) доля пациентов, умерших или перенесших трансплантацию в течение первых 12 месяцев после первой трансплантации. Нациентов, преждевременно прекративших лечение, наблюдали в отношении возникновения отторжения аллогенного трансплантата в течение 6 месяцев и в отношении летального исхода в течение 1 года.

Не установлено различий между препаратом Селлсепт® и азатиоприном в отношении подтвержденного биопсией отторжения с нарушением гемодинамики, как указано в таблице 4 ниже.

Таблица 4. Отторжение трансплантата сердца.

* Нарушения гемодинамики возникали при соблюдении любого из следующих критериев: давление заклинивания легочных капилляров ≥20 мм или увеличение на 25%; сердечный индекс <2.0 л/мин/м² или снижение на 25%; фракция выброса ≤30%; насыщение кислородом легочной артерии <60% или снижение на 25%; наличие нового галопа S3; фракция укорочения ≤20% или снижение на 25%; инотропная поддержка, необходимая для контроля клинического состояния.

У включенных в исследование пациентов не было выявлено статистически значимых различий между пациентами, рандомизированными в группу ММФ, и пациентами, рандомизированными в группу азатиоприна, в отношении летального исхода и повторной трансплантации. У пациентов, получавших исследуемый препарат, нижняя граница 97.5% доверительного интервала разницы между летальным исходом и повторной трансплантацией составила 0.9 через 1 год, что указывает на то, что ММФ превосходил азатиоприн у данных пациентов, как указано в таблице 5 ниже.

Таблица 5. Выживаемость после пересадки сердца.

Трансплантация печени

Сравнительное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах у первичных реципиентов печени было проведено в 16 центрах в США, 2 центрах в Канаде, 4 центрах в Европе и 1 центре в Австралии. Общее число пациентов, набранных в исследование, составило 565, из них 564 получали исследуемый препарат. Пациенты получали препарат Селлсепт® 1 г два раза в сутки внутривенно в течение 14 дней, затем препарат Селлсепт® 1.5 г два раза в сутки перорально, или азатиоприн 1-2 мг/кг/сутки внутривенно, а затем азатиоприн 1 -2 мг/кг/сутки перорально в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в качестве поддерживающей иммунодепрессивной терапии.

Двумя первичными конечными точками были: (1) доля пациентов, у которых в течение первых 6 месяцев после трансплантации возник один или несколько эпизодов подтвержденного биопсией и пролеченного отторжения или летальный исход/повторная трансплантация, и (2) доля пациентов, у которых произошла гибель трансплантата (летальный исход/повторная трансплантация) в течение первых 12 месяцев после трансплантации. За пациентами, преждевременно прекратившими лечение, наблюдали на предмет возникновения отторжения аллогенного трансплантата и гибели трансплантата (летальный исход/повторная трансплантация) в течение 1 года.

В первичном анализе (в популяции всех пациентов, прошедших рандомизацию) препарат Селлсепт® в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином превосходил азатиоприн по показателю предотвращения острого отторжения (р = 0.025) и был эквивалентен азатиоприну по показателю выживаемости.

Таблица 6. Результаты после пересадки печени.

Дети

Трансплантация почки

Безопасность, фармакокинетику и эффективность препарата Селлсепт® в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином для предотвращения отторжения трансплантата почки у пациентов детского возраста оценивали в открытом многоцентровом исследовании с участием 100 пациентов (в возрасте от 3 месяцев до 18 лет).

Было проведено открытое исследование безопасности, переносимости и эффективности препарата Селлсепт® при длительном пероральном применении у 33 детей, реципиентов аллогенных трансплантатов почки. Каждый пациент был стратифицирован в одну из трех возрастных групп (от 3 месяцев до <6 лет, от 6 лет до <12 лет и от 12 до 18 лет) и получал один из трех уровней доз (15 мг/кг, 23 мг/кг или 30 мг/кг два раза в сутки). Исходы в течение 1-2 лет контролировали до тех пор, пока исследование не было закончено досрочно, поскольку стало возможным предоставить более конкретные рекомендации по дозированию. Двадцать шесть из этих пациентов затем завершили дополнительное клиническое исследование, в котором они могли продолжить получать препарат в дозе 23 мг/кг два раза в сутки - в общей сложности около трех лет лечения препаратом Селлсепт® (общая продолжительность обоих исследований). В рамках данных исследований было установлено, что доза, которая, по прогнозам, должна была обеспечить показатели площади под кривой «концентрация - время» (AUC)_0-12 МФК, наиболее близкие к целевой экспозиции 27.2 ч-мкг/мл, составляла 600 мг/м², и что дозы, определенные на основании расчетной ППТ, снижали коэффициент вариации приблизительно на 10%. Следовательно, дозирование на основании ППТ предпочтительнее, чем дозирование на основании массы тела.

Также было проведено открытое исследование безопасности, фармакокинетики и эффективности препарата Селлсепт® в лекарственной форме «порошок для приготовления раствора для приема внутрь» в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для предотвращения отторжения аллогенного трансплантата почки у 100 пациентов детского возраста (от 3 месяцев до 18 лет) в исследовательских центрах США (9), Европы (5) и Австралии (1). Препарат Селлсепт® применяли в дозе 600 мг/м² два раза в сутки( до 1 г два раза в сутки)) во всех возрастных группах.

Первичной конечной точкой по эффективности была доля пациентов, у которых развилось острое отторжение в первые 6 месяцев после трансплантации. Частота подтвержденного биопсией отторжения была сходной во всех возрастных группах (от 3 месяцев до <6 лет, от 6 лет до <12 лет, от 12 лет до 18 лет). Общий уровень подтвержденного биопсией отторжения через 6 месяцев был сопоставим с таковым у взрослых пациентов. Частота возникновения комбинации гибели трансплантата (5%) и летального исхода у пациента (2%) через 12 месяцев после трансплантации была сопоставима таковой, наблюдаемой у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Показания к применению

Препарат Селлсепт® показан к применению у взрослых и детей с площадью поверхности тела >1.5 м² (примерный детский возраст старше 14 лет) в виде комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами.

Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1.5 м² (примерный детский возраст старше 14 лет):

• профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки.

Взрослые:

• профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки сердца;
• профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки печени.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность к ММФ, микофеноловой кислоте (МФК) или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы - синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

Одновременный прием с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный прием не изучался).

Беременность (применение препарата Селлсепт® противопоказано во время беременности вследствие его мутагенного и тератогенного потенциала) (см. раздел 4.6).

Женщины с детородным потенциалом, не использующие высокоэффективные методы контрацепции (см. раздел 4.6).

Женщины с детородным потенциалом без предварительного проведения теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение препарата при беременности (см. раздел 4.6).

Период грудного вскармливания (см. раздел 4.6).

Беременность и лактация, фертильность, детский возраст

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины

При приеме препарата Селлсепт® следует избегать наступления беременности.

Таким образом, пациенткам с детородным потенциалом необходимо использовать как минимум один надежный метод контрацепции (см. раздел 4.3) до начала терапии, во время терапии и в течение шести недель после прекращения терапии препаратом Селлсепт®, если они не выбрали воздержание от половой жизни в качестве метода контрацепции. Предпочтительно использовать два дополняющих друг друга метода контрацепции одновременно.

Мужчины

Клинические данные о воздействии препарата Селлсепт® на отцовский организм ограничены и не содержат свидетельств о повышенном риске развития врожденных пороков или выкидыша вследствие приема ММФ отцом.

МФК является мощным тератогеном. Неизвестно, присутствует ли МФК в сперме. Согласно расчетам, основанным на результатах исследований у животных, максимальное количество МФК, которое потенциально может быть передано женщине, настолько мало, что его влияние будет маловероятным.

Исследования у животных показали генотоксичность ММФ в концентрациях, лишь немного превышающих терапевтические экспозиции у человека, поэтому риск генотоксического действия на сперматозоиды не может быть полностью исключен.

Таким образом, рекомендуются следующие предупредительные меры: ведущим половую жизнь пациентам-мужчинам или половым партнершам пациентов-мужчин следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения пациента-мужчины препаратом Селлсепт® и как минимум в течение 90 дней после прекращения терапии.

Пациентам-мужчинам с репродуктивным потенциалом должно быть известно о потенциальных рисках зачатия ребенка; их следует обсудить с квалифицированным медицинским специалистом.

Беременность

Применение препарата Селлсепт® во время беременности противопоказано, за исключением случаев отсутствия подходящей альтернативной терапии для профилактики отторжения трансплантата. Не следует начинать лечение до получения отрицательного результата теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение препарата во время беременности.

Перед началом терапии пациенток с детородным потенциалом необходимо проинформировать о повышенном риске спонтанных абортов и врожденных пороков развития, и направить на консультацию по поводу предотвращения и планирования беременности.

Перед началом терапии препаратом Селлсепт® у пациенток с детородным потенциалом должны быть получены отрицательные результаты 2-х тестов на беременность при использовании методов анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл для исключения непреднамеренного воздействия ММФ на эмбрион. Рекомендуется проведение второго теста через 8-10 дней после первого теста. В случае трансплантации от умерших доноров, если возможность проведения двух отдельных тестов на беременность с интервалом 8-10 дней отсутствует (ввиду временных ограничений доступности трансплантата), первый тест на беременность должен быть проведен непосредственно перед началом терапии, а второй через 8-10 дней после первого. Повторные тесты на беременность должны проводиться в зависимости от клинических показаний (например, после сообщения о нарушении правил контрацепции). Результаты всех тестов на беременность необходимо обсудить с пациенткой. Пациентки должны быть проинформированы, что в случае наступления беременности им необходимо незамедлительно проконсультироваться с лечащим врачом.

Микофенолат представляет собой вещество, оказывающее мощное тератогенное воздействие на человека, повышающее риск спонтанных абортов и возникновения врожденных пороков развития при его применении во время беременности:

• Частота спонтанных абортов у пациенток, получавших ММФ, составила 45-49%, в то время как у пациенток, получавших лечение другими иммунодепрессантами после трансплантации солидных органов, такой показатель составляет 12-33%.
• Согласно опубликованным данным у 23-27% живых новорожденных, которые подверглись воздействию ММФ в период внутриутробного развития, наблюдались врожденные пороки развития (по сравнению с частотой пороков развития у живых новорожденных 2-3% в общей популяции и приблизительно 4-5% у пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов, получающих лечение другими иммунодепрессантами (не ММФ)).

У детей пациенток, получавших лечение ММФ в комбинации с другими иммунодепрессантами во время беременности, при пострегистрационном применении наблюдались врожденные пороки развития, включая множественные пороки развития. Наиболее часто отмечались следующие пороки развития:

• аномалии развития уха (например, аномалия формы или отсутствие наружного уха), атрезия наружного слухового прохода (среднего уха);
• пороки развития лица, такие как расщепленная губа, расщепленное небо, микрогнатия и гипертелоризм глазниц;
• аномалии развития глаза (например, колобома);
• аномалии сердца, такие как дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородок;
• пороки развития пальцев (например, полидактилия, синдактилия);
• трахеоэзофагеальные пороки развития (например, атрезия пищевода);
• пороки развития нервной системы (такие как незаращение дужек позвонков);
• пороки развития почек.

Отдельные сообщения о следующих пороках развития:

• микрофтальм;
• врожденная киста сосудистого сплетения;
• агенез прозрачной перегородки;
• агенез обонятельного нерва.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. раздел 5.3).

Лактация

Было показано, что у лактирующих крыс ММФ выделяется с молоком. Неизвестно, выделяется ли ММФ с грудным молоком у женщин. Препарат Селлсепт® противопоказан в период грудного вскармливания в связи с риском развития серьезных нежелательных реакций на ММФ у детей, находящихся на грудном вскармливании (см. раздел 4.3).

Фертильность

ММФ не оказывал воздействия на фертильность самцов крысы при пероральном введении в дозах до 20 мг/кг/сутки. Системная экспозиция при такой дозе в 2-3 раза превышала клиническую экспозицию, наблюдаемую при приеме препарата в рекомендованной клинической дозе 2 г/сутки у пациентов после трансплантации почки, и в 1.3-2 раза превышала клиническую экспозицию, наблюдаемую при приеме препарата в рекомендованной клинической дозе 3 г/сутки у пациентов после трансплантации сердца. В исследованиях фертильности и репродуктивности самок крыс пероральное введение препарата в дозе 4.5 мг/кг/сутки вызывало пороки развития (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать. Системная экспозиция при такой дозе приблизительно в 0.5 раза превышала клиническую экспозицию, наблюдаемую при приеме препарата в рекомендованной клинической дозе 2 г/сутки у пациентов после трансплантции почки, и приблизительно в 0.3 раза превышала клиническую экспозицию, наблюдаемую при приеме препарата в рекомендованной клинической дозе 3 г/сутки у пациентов после трансплантации сердца. В последующих поколениях потомства влияния на фертильность или репродуктивность самок не отмечалось.

Побочные действия

Резюме профиля безопасности

Среди наиболее частых и/или серьезных нежелательных реакций, связанных с применением препарата Селлсепт® в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами, были диарея (до 52.6%), лейкопения (до 45.8%), бактериальные инфекции (до 39.9%) и рвота (до 39.1%). Также существуют данные о повышении частоты развития некоторых типов инфекций (см. раздел 4.4).

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и пострегистрационного применения препарата Селлсепт® (см. таблицу 1 ниже), сгруппированы по классам систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) в соответствии с наблюдавшейся частотой.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100, но <1/10);

нечасто (≥1/1 000, но <1/100);

редко (≥1/10 000, но <1/1 000);

очень редко (<1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Ввиду значительных различий между наблюдавшимися частотами возникновения определенных нежелательных реакций в зависимости от показаний, в таблице 1 частоты нежелательных реакций представлены отдельно для пациентов с почечными, сердечными и печеночными трансплантатами.

Таблица 1 . Перечень нежелательных реакций, которые наблюдались у пациентов, получающих препарат Селлсепт®, в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении.

Описание отдельных нежелательных реакций

Злокачественные новообразования

У пациентов, которые получают комбинированную иммунодепрессивную терапию, в том числе препарат Селлсепт®, отмечается повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно новообразований кожи (см. раздел 4.4).

Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки и не выявивили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественными новообразованиями по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени пациентов наблюдали в течение 1 -3 лет.

Инфекции

У всех пациентов, получающих иммунодепрессанты, риск бактериальных, вирусных и грибковых инфекций (некоторые из которых могут привести к летальному исходу), включая оппортунистические инфекции и латентную вирусную реактивацию, повышен. Риск возрастает с увеличением степени иммунодепрессии (см. раздел 4.4). Наиболее серьезными инфекциями были сепсис, перитонит, менингит, эндокардит, туберкулез и атипичная микобактериальная инфекция. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получающих препарат Селлсепт® (2 г или 3 г один раз в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами после пересадки почки, сердца и печени, наиболее часто встречались оппортунистические инфекции, вызванные Candida mucocutaneous, ЦМВ виремия/ЦМВ синдром и простой герпес (Herpes simplex). Пациентов наблюдали как минимум в течение 1 года после пересадки. Доля пациентов с ЦМВ виремией/синдромом составила 13.5%. У пациентов, получавших иммунодепрессанты, в том числе препарат Селлсепт®, отмечались случаи нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом, а также прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Цитопении, включая лейкопению, анемию, тромбоцитопению и панцитопению, являются установленным риском, связанным с применением ММФ, и могут привести или способствовать возникновению инфекций и кровотечений (см. раздел 4.4). Отмечались агранулоцитоз и нейтропения; таким образом пациенты, получающие препарат Селлсепт®, должны находиться под регулярным наблюдением (см. раздел 4.4). Также сообщалось о развитии апластической анемии и нарушении функции костного мозга у пациентов, получавших терапию препаратом Селлсепт®, некоторые из этих случаев были с летальным исходом.

У пациентов, получавших лечение препаратом Селлсепт®, отмечались случаи ПККА (см. раздел 4.4).

Наблюдались отдельные случаи патологической морфологии нейтрофилов (включая приобретенную аномалию Пельгера-Хьюэта), не сопровождавшиеся нарушением функции нейтрофилов. Данные изменения могут свидетельствовать о сдвиге степени зрелости нейтрофилов влево в анализах крови, что может быть ошибочно расценено как признаки инфекции у пациентов с иммунодепрессией (как, например, у пациентов, получающих препарат Селлсепт®).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Наиболее серьезными желудочно-кишечными нарушениями были язвы и кровотечения, которые являются установленными рисками при применении препарата Селлсепт®. В опорных клинических исследованиях часто наблюдались язвы ротовой полости, желудка, кишечника, эзофагеальные и дуоденальные язвы, во многих случаях осложнявшиеся кровотечениями; наблюдались кровавая рвота, мелена и геморрагические формы гастрита и колита. Наиболее частыми желудочно-кишечными нарушениями были диарея, тошнота и рвота. Эндоскопическое обследование пациентов с диареей, вызванной приемом препарата Селлсепт®, выявило отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок (см. раздел 4.4).

Гиперчувствительность

Отмечались реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и анафилактические реакции.

Беременность, послеродовый период и перинатальные состояния

У пациенток, получавших ММФ, зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности (см. раздел 4.6).

Врожденные нарушения

В пострегистрационном периоде отмечались случаи врожденных пороков развития у детей пациенток, принимавших препарат Селлсепт® во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами (см. раздел 4.6).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

У пациентов, получавших лечение препаратом Селлсепт® в комбинации с другими иммунодепрессантами, зарегистрированы отдельные сообщения об интерстициальном заболевании легких и легочном фиброзе; некоторые из этих случаев были с летальным исходом. Кроме того, отмечались случаи бронхоэктаза у детей и взрослых.

Нарушения со стороны иммунной системы

У пациентов, получавших препарат Селлсепт® в комбинации с другими иммунодепрессантами, отмечалась гипогаммаглобулинемия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

В опорных клинических исследованиях очень часто наблюдались отеки, включая периферические отеки, отеки лица и мошонки. Также очень часто отмечались случаи скелетно-мышечной боли, а именно: миалгия, боли в шее и спине.

Кроме того, в ходе пострегистрационного применения был описан впервые возникший острый воспалительный синдром, связанный с ингибиторами синтеза пуринов. Данный синдром описывался как парадоксальная провоспалительная реакция, вызванная ММФ и другими ингибиторами синтеза пуринов. Указанная реакция характеризуется лихорадкой, артралгиями, артритом, мышечной болью и повышением уровня воспалительных маркеров. Согласно обобщенным литературным отчетам после прекращения применения препарата отмечается быстрое улучшение состояния.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) могут в целом быть подвержены большему риску развития нежелательных реакций из-за иммунодепрессии.

У пациентов пожилого возраста, получающих препарат Селлсепт® в рамках комбинированной иммунодепрессивной терапии, риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно­кишечных кровотечений и отека легких может быть выше, чем у пациентов более молодого возраста.

Дети

Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м² ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (n=100) с почечным трансплантатом в целом не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако, такие нежелательные реакции, связанные с лечением, как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции и анемия отмечались у ≥10% пациентов детского возраста и чаще встречались у детей, особенно в возрасте до 6 лет, по сравнению со взрослыми пациентами.

В открытом исследовании у детей с трансплантатом печени и в доступных медицинских литературных источниках у детей с трансплантатом печени и сердца тип нежелательных реакций и частота их возникновения были сопоставимы с таковыми у детей и взрослых с почечным трансплантатом.

Взаимодействие с лекарственными средствами и другими веществами

Ацикловир

При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации ацикловира в плазме, чем при применении только ацикловира. Изменения показателей фармакокинетики (а именно, повышение концентрации МФКГ на 8%) МФКГ (фенольный глюкуронид МФК) были минимальными и не считаются клинически значимыми. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что ММФ и ацикловир (или его пролекарства, например, валацикловир) конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.

Антациды и ингибиторы протонного насоса (ИПН)

При совместном применении препарата Селлсепт® c антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторами протонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрации МФК. Однако значительная разница между частотами отторжения или гибели трансплантата у пациентов, принимающих препарат Селлсепт® одновременно с препаратами ИПН и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на все антациды, так как при приеме магния и алюминия гидроксида одновременно с препаратом Селлсепт® концентрация мФК снижается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме препарата Селлсепт® с ИПН.

Лекарственные препараты, которые влияют на печеночно-кишечную рециркуляцию (например, колестирамин, циклоспорин, антибиотики)

Следует соблюдать осторожность при применении лекарственных препаратов, которые влияют на печеночно-кишечную рециркуляцию, в силу их потенциала снижать эффективность препарата Селлсепт®.

Колестирамин

Носле применения разовой дозы ММФ 1.5 г у здоровых добровольцев, предварительно принимавших по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение ЛИСмфк на 40% (см. разделы 4.4 и 5.2). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении из-за возможности снижения эффективности препарата Селлсепт®.

Циклоспорин

ММФ не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако при прекращении одновременного применения циклоспорина следует ожидать увеличения ЛИСмфк на ~30%. Циклоспорин влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, что может привести к снижению экспозиции МФК примерно на 30-50% у пациентов после трансплантации почек, получающих препарат Селлсепт® и циклоспорин (по сравнению с пациентами, получающими сиролимус или белатацепт с аналогичными дозами препарата Селлсепт®) (см. раздел 4.4). Напротив, при переходе пациентов с терапии циклоспорином на терапию иммунодепрессантами, не влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменение экспозиции МФК.

Антибиотики, приводящие к гибели бактерий, продуцирующих в-глюкуронидазу в кишечнике (например, антибиотики из группы аминогликозидов, цефалоспоринов, фторхинолонов и пенициллинов), могут нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию МФКГ/МФК, что в свою очередь может привести к снижению системной экспозиции МФК. Доступна информация о следующих антибиотиках.

Ципрофлоксацин или амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой

У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на ~50%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии - исчезает в течение нескольких дней. Изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК.

Таким образом, изменение дозы препарата Селлсепт® обычно не требуется при отсутствии клинических признаков дисфункции трансплантата. Однако, в ходе комбинированной терапии и в течение нескольких дней после завершения приема антибиотиков пациентам необходим тщательный клинический мониторинг.

Норфлоксацин и метронидазол

У здоровых добровольцев значимого взаимодействия при одновременном применении препарата Селлсепт® отдельно с норфлоксацином или метронидазолом не наблюдалось. После однократного применения препарата Селлсепт® в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом экспозиция МФК снижалась на ~30%.

Триметоприм/сульфаметоксазол

Влияния на биодоступность МФК не отмечалось.

Лекарственные препараты, влияющие на глюкуронированиВ (исавуконазол и телмисартан)

При одновременном применении с препаратами, влияющими на глюкуронирование МФК, ее экспозиция может изменяться.

Таким образом, при одновременном применении препарата Селлсепт® с препаратами, влияющими на глюкуронирование, следует соблюдать осторожность.

Исавуконазол

При одновременном применении с исавуконазолом AUC0-∞ МФК увеличивалась на 35%.

Телмисартан

Одновременное применение телмисартана с препаратом Селлсепт® приводит к уменьшению концентрации МФК на ~30%. Телмисартан оказывает влияние на выведение МФК путем увеличения экспрессии гамма рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами, что, в свою очередь увеличивает экспрессию и активность гена UGT1A9.

Не было выявлено клинических проявлений фармакокинетического лекарственного взаимодействия при сравнении частоты отторжения или гибели трансплантата, или профилей нежелательных явлений у пациентов, получающих препарат Селлсепт® с или без сопутствующей терапии телмисартаном.

Ганцикловир

По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФ и внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику препарата Селлсепт® (см. раздел 4.2) и ганцикловира можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира.

Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу препарата Селлсепт не нужно.

В случае применения препарата Селлсепт® и ганцикловира (или его пролекарства, например, валганцикловира) за пациентами с почечной недостаточностью следует тщательно наблюдать; также необходимо следовать рекомендациям по коррекции дозы ганцикловира.

Пероральные контрацептивы

При совместном применении препарата Селлсепт® и пероральных контрацептивов фармакокинетика и фармакодинамика последних не изменялась.

Рифампицин

У пациентов, которые не принимали циклоспорин, одновременный прием препарата Селлсепт® и рифампицина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 18%-70% (AUC0-12). Рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы препарата Селлсепт® для поддержания клинического эффекта при совместном применении.

Севеламер

Одновременное применение севеламера и препарата Селлсепт® у взрослых и детей снижало Сmах и AUC0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно, без каких-либо клинических последствий (например, отторжения трансплантата). Тем не менее рекомендуется принимать Селлсепт® как минимум за один час до или через три часа после приема севеламера для минимизации воздействия на всасывание МФК. Данные в отношении применения препарата Селлсепт® совместно с препаратами, отличными от севеламера и связывающими фосфаты, отсутствуют.

У пациентов после пересадки печени, начавших терапию препаратом Селлсепт® и такролимусом, не отмечалось значимого воздействия на AUC и Сmах МФК (активного метаболита препарата Селлсепт®). Напротив, у пациентов с печеночным трансплантатом после многократного приема препарата Селлсепт® в дозе 1.5 г 2 раза в сутки AUC такролимуса возрастала примерно на 20%. У пациентов после трансплантации почек применение препарата Селлсепт®, по-видимому, не влияло на концентрацию такролимуса (см. раздел 4.4).

Живые ослабленные вакцины

Живые ослабленные вакцины не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. раздел 4.4).

Возможные взаимодействия

При одновременном применении пробенецида и ММФ у обезьян отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.

Дети

Исследования взаимодействия проведены только у взрослых.

Способ применения и дозы

Режим дозирования

Профилактика отторжения трансплантата почки у взрослых

Прием препарата необходимо начать в течение 72 часов после проведения операции трансплантации. Пациентам с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано, что доза в 1.5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г) также является безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективности у пациентов после пересадки почки не установлены. У пациентов, получавших 2 г микофенотала мофетил (ММФ) в сутки, профиль безопасности был в целом лучше, чем у получавших суточную дозу в 3 г.

Профилактика отторжения трансплантата сердца у взрослых

Прием препарата необходимо начать в течение 5 дней после проведения операции трансплантации. Рекомендованный режим дозирования - по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).

Профилактика отторжения трансплантата печени у взрослых

Прием препарата необходимо начать как можно раньше после проведения операции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режим дозирования - по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).

Особые группы пациентов

Пациенты с нейтропенией

У пациентов с нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов <1.3х103/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента (см. раздел 4.4).

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов, перенесших пересадку почки, с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки. Коррекция дозы пациентам с задержкой функции почечного трансплантата не рекомендуется, однако таким пациентам необходимо тщательное наблюдение (см. раздел 5.2).

Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам, перенесшим пересадку почки и имеющим тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не рекомендуется (см. раздел 5.2).

Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.

Лица пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени - 1.5 г 2 раза в сутки (см. раздел 4.4).

Дети

Безопасность и эффективность препарата у детей с площадью поверхности тела (ППТ) <1.5 м2 (примерный детский возраст до 14 лет) после пересадки почки не установлены. Данные отсутствуют.

Безопасность и эффективность препарата у детей от 0 до 18 лет после пересадки сердца или печени не установлены. Данные отсутствуют.

Профилактика отторжения трансплантата почки у детей

Прием препарата необходимо начать в течение 72 часов после проведения операции трансплантации. У пациентов детского возраста, перенесших трансплантацию почки, при площади поверхности тела более 1.5 м2 возможно применение таблеток по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г).

Способ применения

Внутрь.

Также см. общую характеристику лекарственного препарата (ОХЛП)/инструкцию по медицинскому применению на глюкокортикостероиды и циклоспорин, которые применяются в комбинации с препаратом Селлсепт®.

Меры предосторожности, принимаемые перед применением препарата или при работе с ним

Информация по работе с препаратом приведена в разделе 6.6.

Передозировка

Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении. В большинстве случаев данных о нежелательных явлениях не зарегистрировано. Если при передозировке наблюдались нежелательные явления, они совпадали с известным профилем безопасности препарата.

Ожидается, что передозировка ММФ вероятно приведет к чрезмерной иммунодепрессии (как следствие этого к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костного мозга (см. раздел 4.4). В случае развития нейтропении необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу (см. раздел 4.4).

МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако, при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию (см. раздел 5.2).

Меры предосторожности и особые указания

Новообразования

Как и на фоне комбинированной иммунодепрессии вообще, так и при применении препарата Селлсепт® как компонента иммунодепрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел 4.8). Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммунодепрессии.

Как и у всех пациентов с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Инфекции

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, включая препарат Селлсепт®, существует повышенный риск развития оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), инфекций с летальным исходом и сепсиса (см. раздел 4.8). Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита В или C, или инфекции, вызванной полиомавирусами (нефропатия, ассоциированная с BK- вирусом, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), ассоциированная с JC-вирусом). Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или C у пациентов-носителей вирусов гепатита В или C, получавших иммунодепрессивную терапию. Данные иммунодепрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным нарушениям или к летальному исходу, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики пациентов с иммунодепрессией и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

Поскольку МФК оказывает определенный цитостатический эффект на Т- и В-лимфоциты, течение новой коронавирусной инфекции 2019 г (COVID-19) может быть более тяжелым. У пациентов с клинически значимым COVID-19 в индивидуальном порядке следует рассмотреть снижение дозы или прекращение терапии препаратом Селлсепт®, принимая во внимание риск отторжения у пациентов, перенесших трансплантацию. Необходим тщательный мониторинг риска отторжения.

При применении препарата Селлсепт® в комбинации с другими иммунодепрессантами наблюдались случаи гипогаммаглобулинемии при рецидивирующих инфекциях. В некоторых из этих случаев переход с препарата Селлсепт® на альтернативный иммунодепрессант приводил к нормализации уровней иммуноглобулина класса G (IgG) в сыворотке крови.

У пациентов с рецидивирующими инфекциями, получающих препарат Селлсепт®, следует измерять уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови. При устойчивой клинически значимой гипогаммаглобулинемии следует рассмотреть возможность применения соответствующих клинических мер, с учетом возможных цитостатических эффектов, которые МФК оказывает на Т- и В-лимфоциты.

Доступны опубликованные данные о развитии бронхоэктазов у взрослых и детей, которые получали препарат Селлсепт® в комбинации с другими иммунодепрессантами. В некоторых из этих случаев переход с препарата Селлсепт® на другой иммунодепрессант приводил к снижению выраженности симптомов со стороны дыхательной системы. Риск развития бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемией или с прямым воздействием на легкие. Также получены отдельные сообщения об интерстициальном заболевании легких и легочном фиброзе, некоторые из которых были с летальным исходом (см. раздел 4.8). Рекомендуется обследовать пациентов со стойкими легочными симптомами, такими как кашель и одышка.

Система крови и иммунная система

За пациентами, получающими препарат Селлсепт®, необходимо наблюдать на предмет развития нейтропении, которая может быть связана как с приемом препарата Селлсепт®, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин.

При лечении препаратом Селлсепт® необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - два раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1.3х103/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента.

Случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) наблюдались у пациентов, принимавших препарат Селлсепт® в комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применении ММФ не известен. В некоторых случаях ПККА может быть обратимой после снижения дозы препарата Селлсепт® или его отмены. Изменения терапии препаратом Селлсепт® следует осуществлять только на фоне тщательного наблюдения за реципиентами трансплантата для минимизации риска его отторжения (см. раздел 4.8).

Пациенты, получающие препарат Селлсепт®, должны быть проинструктированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, неожиданном возникновении гематом, кровотечении или других признаках нарушения функции костного мозга.

Пациентов следует проинформировать, что в ходе лечения препаратом Селлсеп®т вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин (см. раздел 4.5). Важное значение может иметь вакцинация для профилактики гриппа. Врачи должны действовать в соответствии с национальными рекомендациями по проведению вакцинации против гриппа.

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)

Прием препарата Селлсепт®сопровождался более высокой частотой нежелательных явлений со стороны ЖКТ, включая нечастые случаи изъязвления слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Селлсепт® у пациентов с серьезными заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

Препарат Селлсепт® является ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), поэтому его не следует применять у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

Взаимодействие

Необходимо соблюдать осторожность при переходе с комбинированной терапии, включающей иммунодепрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК (например, циклоспорин), на терапию препаратами, лишенными данного эффекта (например, такролимус, сиролимус и белатацепт) и наоборот. Данный переход может привести к изменению экспозиции МФК. Необходимо соблюдать осторожность при применении препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечный цикл МФК, например, колестирамин, антибиотики, вследствие их способности снижать плазменную концентрацию и эффективность препарата Селлсепт® (см. раздел 4.5). Терапевтический лекарственный мониторинг МФК может быть целесообразным при переходе с одного препарата комбинированной терапии на другой (например, с циклоспорина на такролимус или наоборот) или для обеспечения надлежащей иммунодепрессии у пациентов с высоким иммунологическим риском (например, риск отторжения трансплантата, терапия антибиотиками, добавление или отмена взаимодействующего препарата).

Препарат Селлсепт® не рекомендуется применять одновременно с азатиоприном, поскольку их одновременный прием не изучался.

Соотношение «польза-риск» одновременного применения ММФ и сиролимуса не установлено (см. также раздел 4.5).

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста может возрастать риск нежелательных явлений, например, некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких по сравнению с более молодыми пациентами (см. раздел 4.8).

Тератогенность

ММФ является мощным тератогеном для человека. Отмечались случаи спонтанных абортов (с частотой от 45% до 49%) и врожденных пороков развития (расчетная частота от 23% до 27%) при применении ММФ во время беременности. Таким образом, применение препарата Селлсепт® противопоказано при беременности, за исключением случаев, когда приемлемая альтернатива для предотвращения отторжения трансплантата отсутствует.

Пациенток с детородным потенциалом следует проинформировать о рисках и необходимости следовать рекомендациям, представленным в разделе 4.6 (например, методы контрацепции, тестирование на беременность), перед началом, во время лечения и после прекращения терапии препаратом Селлсепт®.

Лечащему врачу следует убедиться, что женщина, принимающая ММФ, понимает риск нанесения вреда ребенку, необходимость в эффективной контрацепции, а также необходимость незамедлительной консультации с лечащим врачом, если вероятно наступление беременности.

Контрацепция (см. раздел 4.6)

Поскольку надежные клинические данные указывают на высокий риск абортов и врожденных пороков развития при применении ММФ во время беременности, следует прилагать все усилия для того, чтобы избежать наступления беременности во время лечения. Таким образом, женщины с детородным потенциалом должны использовать как минимум один надежный метод контрацепции (см. раздел 4.3) перед началом, во время лечения и в течение шести недель после прекращения терапии препаратом Селлсепт®, если они не выбрали воздержание от половой жизни в качестве метода контрацепции. Предпочтительно использовать два взаимодополняющих метода контрацепции одновременно для минимизации возможности неэффективной контрацепции и наступления незапланированной беременности.

Рекомендации по контрацепции для мужчин см. в разделе 4.6.

Дополнительные меры предосторожности

Пациентам не следует быть донорами крови в период лечения и как минимум в течение 6 недель после последнего приема ММФ.

Пациентам не следует быть донорами спермы в период лечения и как минимум в течение 90 дней после последнего приема ММФ.

Данные доклинической безопасности

В экспериментальных моделях ММФ не проявлял канцерогенного действия. Применение максимальных доз препарата в исследованиях канцерогенности у животных приводило к ~ 2­3-х кратному увеличению системной экспозиции (AUC или максимальная концентрация Сmах) по сравнению с таковой у пациентов после трансплантации почки (получающих препарат в рекомендованной клинической дозе 2 г в сутки) и к 1.3-2-х кратному увеличению по сравнению с системной экспозицией у пациентов после пересадки сердца (получающих препарат в рекомендованной клинической дозе 3 г в сутки).

Два теста на генотоксичность (исследование лимфомы у мышей in vitro и микроядерный тест в костном мозге мышей in vivo) показали, что ММФ может вызывать хромосомные аберрации. Эти эффекты могут быть связаны с фармакодинамическим механизмом действия, т. е. с подавлением синтеза нуклеотидов в чувствительных клетках. В других тестах, проведенных in vitro для выявления генных мутаций, не было продемонстрировано генотоксической активности.

В исследованиях тератогенности у крыс и кроликов отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у потомства у крыс, получавших препарат в дозе 6 мг/кг/сутки (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию), и у кроликов, получавших препарат в дозе 90 мг/кг/сутки (включая пороки развития сердечно-сосудистой системы и почек, такие как эктопия сердца и почек, а также диафрагмальная и пупочная грыжа), без признаков токсического действия на мать. Системная экспозиция при таких уровнях приблизительно в <0.5 раза превышает клиническую экспозицию, наблюдаемую при приеме препарата в рекомендованной клинической дозе 2 г/сутки у пациентов после трансплантации почек, или равна ей и приблизительно в 0.3 раза превышала клиническую экспозицию, наблюдаемую при приеме препарата в рекомендованной клинической дозе 3 г/сутки у пациентов после трансплантации сердца (см. раздел 4.6).

В токсикологических исследованиях ММФ, проведенных на крысах, мышах, собаках и обезьянах, основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровне системной экспозиции препарата, который эквивалентен или меньше уровня клинической экспозиции при приеме дозы 2 г/сутки, рекомендованной пациентам после пересадки почки. Реакции со стороны ЖКТ наблюдались у собак при уровнях системной экспозиции, эквивалентных или меньших по сравнению с клинической экспозицией при приеме препарата в рекомендованной дозе. Реакции со стороны ЖКТ и почек, соответствующие обезвоживанию, также наблюдались у обезьян при введении препарата в наиболее высокой дозе (уровни системной экспозиции эквивалентны или выше уровней клинической экспозиции). Профиль доклинической токсичности ММФ совпадает с нежелательными явлениями, отмечавшимися в клинических исследованиях, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов (см. раздел 4.8).

Меры предосторожности, принимаемые перед применением препарата или при работе с ним

Поскольку ММФ оказывает тератогенное действие, не следует нарушать целостность таблетки препарата Селлсепт.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами:

Препарат Селлсепт® оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Препарат Селлсепт® может вызывать сонливость, спутанность сознания, головокружение, тремор или артериальную гипотензию, таким образом, пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Условия отпуска из аптек

По рецепту