Зидовудин+Ламивудин в Санкт-Петербурге

Таблетки овальные двояковыпуклые с риской, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе белого или почти белого цвета.

Всасывание

Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-85%, а зидовудина - 60-70%.

После приема препарата внутрь, максимальные концентрации (Сmax) ламивудина и зидовудина в плазме крови отмечаются через 0.75 (0.5-2) ч и 0.5 (0.25-2) ч и составляют 1.5 (1.3-1.8) мг/мг и 1.8 (1.5-2.2) мг/мл соответственно.

Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC)) и периоде полувыведения (Т1/2) после приема с пищей были сходными с показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания несколько замедлялась.

Измельчение таблеток и прием их с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не влияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект. Эти выводы сделаны на основе физико-химических и фармакокинетических характеристик действующих веществ при условии, что пациент немедленно принимает 100% измельченной таблетки.

Распределение

При внутривенном введении средний объем распределения (Vd) для ламивудина и зидовудина составляет 1.3 и 1.6 л/кг соответственно. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36% сывороточного альбумина in vitro). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38%. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством замещения белковых связей маловероятно.

Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема соотношение между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляет в среднем 0,12 и 0,5, соответственно.

Метаболизм

Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и слабой связи с белками плазмы крови. Основным метаболитом в плазме и моче является 5'-глюкуронид зидовудина.

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) ламивудина составляет 5-7 ч. Приблизительно 50-80% от принятой дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции. Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0.32 л/ч/кг, при этом почечный клиренс, осуществляемый путем активной канальцевой секреции (система транспорта органических катионов), составляет более 70%.

При внутривенном введении зидовудина средний Т1/2 составляет 1.1 ч, а средний системный клиренс - 1.6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в почках.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не исследовалась у пациентов старше 65 лет.

Дети

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с показателями у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника после приема во всех изученных дозах у взрослых и детей; его биодоступность составляет 60 – 74%, в среднем 65%. Максимальная концентрация в равновесном состоянии (Cmax) составляет 4.45 мкмоль (1.19 мкг/мл) после приема зидовудина в форме раствора в дозе 120 мг/м2 площади поверхности тела и 7.7 мкмоль (2.06 мкг/мл) после приема в дозе 180 мг/м2. Доза 180 мг/м2 4 раза в сутки приводит к такой же системной экспозиции у детей (AUC24 составляет 10.7 ч × мкг/мл), как и доза 200 мг 6 раз в сутки у взрослых (AUC24 составляет 10.9 ч × мкг/мл).

В исследовании у шести ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивалась фармакокинетика зидовудина после приема 120 мг/м2 3 раза в день и после перехода на дозу 180 мг/м2 2 раза в сутки. Системная экспозиция (AUC и Cmax) в плазме крови была сходной при двукратном и трехкратном режиме дозирования (суточная доза та же).

В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей как у взрослых, к 12 годам. Принимая во внимание эти различия, рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 месяцев до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/сут. После приема этой дозы AUC0-12 достигает 3800-5300 нг × ч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.

Пациенты с нарушением функции почек

Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатинина (КК) менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Пациенты с нарушением функции печени

Снижение глюкуронирования у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина.

Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Беременность

Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке крови ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

Механизм действия

Комбинированный противовирусный препарат, в состав которого входят зидовудин и ламивудин, являющиеся мощными селективными ингибиторами обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Оба вещества последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфата (ТФ).

Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате этого, происходит обрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин). Не было выявлено антагонистических эффектов in vitro при применении зидовудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон-альфа).

In vitro показана низкая цитотоксичность ламивудина в отношении лимфоцитов периферической крови, а также лимфоцитарных и моноцитарно-макрофагальных клеточных линий и ряда других стволовых клеток костного мозга. Таким образом, in vitro ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

Фармакодинамические эффекты

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной обратной транскриптазы ВИЧ. Эта мутация наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия (APT), включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации по данным исследований in vitro. В исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих изолятов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не установлено.

Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо описана и соотносится с последовательным накоплением вплоть до 6 специфических мутаций обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 41, 67, 70, 210, 215 и 219. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина посредством комбинации мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех или шести мутаций. Эти мутации на фоне применения аналогов тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим нуклеозидам, что позволяет впоследствии применять другие одобренные ингибиторы обратной транскриптазы.

Различают два типа развития мутаций, ведущих к множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации вирусной обратной транскриптазы происходят в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151, во втором случае речь идет о T69S мутации со вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину и другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Любой из этих типов мутаций значительно ограничивает терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 нагрузки и увеличению содержания CD4+ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудин-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.

По отдельности, монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет появление резистентных к зидовудину штаммов ВИЧ. Тесты на чувствительность ВИЧ к препаратам in vitro не были стандартизированы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. В настоящее время связь между чувствительностью к ламивудину и/или зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена.

Ламивудин и зидовудин широко используются как компоненты комбинированной АРТ совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса НИОТ или других классов (ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы интегразы и ингибиторами слияния).

Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с M184V мутацией.

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 14 кг в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

• Повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину или какому-либо другому компоненту этого препарата;
• тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0.75x109/л) или анемии (уровень гемоглобина менее 7.5 г/дл или 4.65 ммоль/л);
• нарушение функции почек при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (для данной лекарственной формы);
• тяжелая степень нарушения функции печени (для данной лекарственной формы);
• период грудного вскармливания;
• дети с массой тела менее 14 кг (для данной лекарственной формы).

Побочные реакции были описаны в процессе лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов. В отношении многих побочных реакций неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином или широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием основного заболевания. В состав препарата входят ламивудин и зидовудин, и поэтому могут ожидаться описанные ниже побочные реакции, по виду и тяжести характерные для каждого из этих компонентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.

Случаи лактоацидоза, иногда со смертельным исходом, связанные, как правило, с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, были зарегистрированы при применении аналогов нуклеозидов. Комбинированная антиретровирусная терапия может вызвать перераспределение/накопление жировой клетчатки (липодистрофия), в частности, центральное ожирение, накопление подкожно-жировой клетчатки в дорсоцервикальной ("горб буйвола") и грудной областях, истончение жировой клетчатки в области лица и конечностей.

Применение АРТ было ассоциировано с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолистеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной АРТ возможно обострение воспалительного процесса на фоне бессимптомной или остаточной оппортунистической инфекции. Также были зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), развивающихся на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировалось и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Были зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с типичными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции либо длительным применением комбинированной АРТ. Частота встречаемости данного явления неизвестна.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥ 1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Ламивудин

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; очень редко - периферическая невропатия (парестезия).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, назальные симптомы.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, боль в животе или колики, диарея; редко - панкреатит (связь с лечением ламивудином не установлена), повышение активности содержания амилазы в сыворотке крови.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)), редко - гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, алопеция, редко - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные нарушения; редко – рабдомиолиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения.

Эти побочные реакции чаще возникают при применении зидовудина в высоких дозах (1200-1500 мг/сутки), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у пациентов с числом клеток CD4 менее 100 в 1 мм3. У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, концентрации гемоглобина и витамина В12 в сыворотке крови снижены в момент начала лечения зидовудином.

Нечасто - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гиперлактатемия; редко - лактоацидоз, анорексия.

Нарушения психики: редко - тревога и депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Нарушения со стороны сердца: редко - кардиомиопатия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка; редко - кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, боль в животе и диарея; нечасто – метеоризм; редко - пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение в крови активности печеночных ферментов и концентрации билирубина; редко - поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия; нечасто - миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - учащенное мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - общее недомогание; нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения; редко - озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Симптомы: сведений о случаях передозировки препаратом Зидовудин + Ламивудин нет. Вместе с тем, имеются ограниченные данные о последствиях острой передозировки ламивудина и зидовудина. Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, состояние всех пациентов нормализовалось. Каких-либо специфических признаков или симптомов описано не было.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для выведения из организма зидовудина, но эти методы ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).

Более подробные данные содержатся в инструкциях по применению ламивудина и зидовудина.