Завицефта в Санкт-Петербурге

Порошок от белого до желтого цвета.

Восстановленный раствор - прозрачный раствор от бесцветного до желтого цвета, свободный от видимых включений.

При комнатной температуре

Распределение

Степень связывания цефтазидима и авибактама с белками плазмы низкая, примерно 10% и 8%, соответственно. Объемы распределения цефтазидима и авибактама в равновесном состоянии сопоставимы, примерно 17 л и 22 л, соответственно, у здоровых взрослых добровольцев после многократного введения цефтазидима-авибактама в дозе 2000 мг + 500 мг в виде инфузии в течение 2 часов каждые 8 часов. Параметры фармакокинетики цефтазидима и авибактама после однократного и многократного введения препарата Завицефта были схожими с таковыми, определенными после введения цефтазидима или авибактама по отдельности. Цефтазидим и авибактам проникают в жидкость эпителиальной выстилки бронхов в концентрациях, составляющих 30% от концентраций в плазме, при этом профиль зависимости концентраций от времени в жидкости эпителиальной выстилки и плазме крови сходный.

Плазменные экспозиции цефтазидима и авибактама были сопоставимы у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями, осложненными инфекциями мочевыводящих путей и госпитальной пневмонией.

Цефтазидим плохо проникает через неповрежденный гематоэнцефалический барьер, поэтому концентрации цефтазидима в спинномозговой жидкости при отсутствии воспаления низкие. Однако при возникновении менингита концентрации в спинномозговой жидкости достигают 4-20 мг/л или больше. Клинические исследования по изучению проникновения авибактама через гематоэнцефалический барьер не проводились; однако у кроликов с менингитом экспозиции цефтазидима и авибактама в спинномозговой жидкости составили 43% и 38% от значения AUC (площадь под фармакокинетической кривой) в плазме, соответственно. Концентрации цефтазидима, превышающие МПК для большинства распространенных патогенных микроорганизмов, могут быть достигнуты в костной ткани, тканях сердца, желчи, мокроте, синовиальной жидкости, внутриглазной жидкости, в плевральной и перитонеальной жидкостях. Цефтазидим хорошо проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко. Авибактам проникает в мягкие ткани в области инфекций кожи, при этом концентрации препарата в ткани примерно равны концентрациям свободного препарата в плазме.

Метаболизм

Цефтазидим не подвергается метаболизму. Не наблюдалось метаболизма авибактама на препаратах печени человека (микросомы и гепатоциты). Неизмененный авибактам был основным лекарственным компонентом в плазме и моче человека после введения [14С]-авибактама.

Выведение

Период полувыведения (t1/2) цефтазидима и авибактама после внутривенного введения составляет 2 часа. Цефтазидим выделяется почками в неизмененном виде посредством клубочковой фильтрации; примерно 80-90% дозы препарата выводится почками в течение 24 часов. Менее 1% цефтазидима выводится печенью, и менее 0,25% авибактама выводится через кишечник. Авибактам выделяется почками в неизмененном виде, почечный клиренс составляет примерно 158 мл/мин., что свидетельствует об активной секреции в почечных канальцах, помимо клубочковой фильтрации; примерно 97% дозы препарата выводится почками, 95% - в течение 12 часов.

Линейность/нелинейность

Параметры фармакокинетики цефтазидима и авибактама при однократном внутривенном введении носят примерно линейный характер в диапазоне изучаемых доз (от 50 мг до 2000 мг). После многократных внутривенных инфузий цефтазидима-авибактама в дозе 2000 мг + 500 мг каждые 8 часов в течение 11 суток у здоровых взрослых добровольцев с нормальной функцией почек не наблюдалось заметной кумуляции цефтазидима и авибактама.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе, выведение цефтазидима и авибактама снижается. У пациентов с клиренсом креатинина (КК) ≤ 50 мл/мин следует корректировать дозу цефтазидима-авибактама (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени от легкой до средней степени тяжести не влияло на параметры фармакокинетики цефтазидима у пациентов, получавших его внутривенно в дозе 2 г каждые 8 часов в течение 5 суток, при условии, что функция почек не была нарушена. Параметры фармакокинетики цефтазидима у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не исследовались. Так как цефтазидим и авибактам не подвергаются значительному метаболизму в печени, системный клиренс любого из активных веществ препарата существенно не ухудшается при нарушении функции печени. Параметры фармакокинетики авибактама у пациентов с нарушением функции печени любой степени тяжести не исследовались.

Пожилой возраст (≥ 65 лет)

У пациентов пожилого возраста было отмечено уменьшение клиренса цефтазидима, главным образом, обусловленное возрастным уменьшением почечного клиренса цефтазидима. После внутривенного болюсного введения цефтазидима в дозе 2 г каждые 12 ч пациентам в возрасте ≥ 80 лет среднее значение периода полувыведения составило от 3,5 ч до 4 ч.

После однократного внутривенного введения 500 мг авибактама в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут период полувыведения авибактама у пожилых пациентов увеличивался, что могло быть связано с возрастным снижением почечного клиренса. Коррекция дозы цефтазидима-авибактама не требуется у пожилых пациентов (≥ 65 лет) с клиренсом креатинина (КК) > 50 мл/мин

Дети и подростки

Фармакокинетику цефтазидима и авибактама оценивали у пациентов детского возраста от 3 месяцев до <18 лет с подозреваемыми или подтвержденными инфекциями после однократного применения цефтазидима в дозе 50 мг / кг и авибактама в дозе 12,5 мг / кг для пациентов с массой тела <40 кг или препарата Завицефта в дозе 2000 мг/500 мг (цефтазидим 2000 мг и авибактам 500 мг) для пациентов с массой тела ≥ 40 кг. Концентрации цефтазидима и авибактама в плазме крови были одинаковыми во всех четырех возрастных когортах в исследовании (от 3 месяцев до <2 лет, от 2 до <6 лет, от 6 до <12 лет и от 12 до <18 лет). Значения AUC0-t и Сmах цефтазидима и авибактама в двух когортах старших возрастов (дети от 6 до <18 лет), у которых было отобрано больше проб для анализа фармакокинетики, были аналогичны тем, которые наблюдались у здоровых взрослых людей с нормальной функцией почек, получавших препарат Завицефта в дозе 2000 мг / 500 мг. Данные этого исследования и двух педиатрических исследований фазы 2 у пациентов с осложненной интраабдоминальной инфекцией, осложненной инфекцией мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, были объединены с данными по ФК взрослых (фазы 1 - фазы 3) для обновления популяционной модели ФК, которая использовалась для проведения моделирования с целью оценки достижения целевых показателей ФК / ФД. Результаты этого моделирования продемонстрировали, что рекомендуемые схемы дозирования для пациентов детского возраста с осложненной интраабдоминальной инфекцией, осложненной инфекцией мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, и госпитальной пневмонией, включая пневмонию, ассоциированную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), включая коррекцию дозы для пациентов с нарушением функции почек, позволяют достичь системной экспозиции и целевых показателей ФК /ФД, которые аналогичны таковым у взрослых пациентов, при применении одобренной дозы препарата Завицефта в дозе 2000 мг / 500 мг, вводимой в течение 2 часов каждые 8 часов.

Опыт применения цефтазидима в комбинации с авибактамом у пациентов детского возраста от 3 месяцев до < 6 месяцев ограничен. Рекомендуемые режимы дозирования основаны на имитационном моделировании, проведенном с использованием итоговых популяционных ФК моделей. Моделирование показало, что рекомендуемые режимы дозирования приводят к уровням воздействия, сопоставимым с таковыми в других возрастных группах, с достижением целевых ФК/ФД показателей > 90%. В ходе завершенных клинических исследований с участием детей при рекомендуемых режимах дозирования не было получено данных о слишком высоком или недостаточном уровне воздействия у пациентов в возрасте от 3 месяцев до < 6 месяцев. Кроме того, имеются очень ограниченные данные по пациентам детского возраста от 3 месяцев до < 2 лет с нарушением функции почек (КК1≤ 50 мл/мин/1,73 м2), при этом данные по тяжелому нарушению функции почек из завершенных клинических исследований с участием детей отсутствуют. Для моделирования пациентов с нарушением функции почек использовались популяционные ФК модели цефтазидима и авибактама.

1 Рассчитано по усовершенствованной формуле Шварца

Пол

Параметры фармакокинетики цефтазидима были схожими у мужчин и женщин. Не требуется корректировать дозу цефтазидима-авибактама в зависимости от пола.

Расовая принадлежность

Исходя из результатов анализа популяционной фармакокинетики, не требуется корректировать дозу цефтазидима-авибактама в зависимости от расовой принадлежности пациентов.

Механизм действия

Авибактам является ингибитором бета-лактамаз не бета-лактамной структуры. Авибактам образует ковалентную связь с ферментом, которая не подвергается гидролизу. Он ингибирует бета-лактамазы классов А и С и некоторые бета-лактамазы класса D по Ambler, включая бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), КРС и ОХА-48 карбапенемазы, а также ферменты АmрС. Авибактам не ингибирует бета-лактамазы класса В (металло-бета-лактамазы) и не способен ингибировать многие бета-лактамазы класса D. Авибактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью in vitro. Авибактам не индуцирует транскрипцию blаAmpC у Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii или Pseudomonas aeruginosa in vitro в концентрациях, использовавшихся для лечения пациентов.

Цефтазидим - антибиотик широкого спектра действия класса цефалоспоринов, активность которого в отношении многих значимых грамотрицательных и грамположительных патогенных бактерий показана in vitro. Цефтазидим нарушает синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий в результате взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), что приводит к разрушению клеточной стенки и гибели бактерий.

Резистентность

Механизм резистентности

Цефтазидим-авибактам не активен в отношении бактерий, продуцирующих металло-бета-лактамазы. Механизмы бактериальной резистентности, которые потенциально могут повлиять на активность цефтазидима-авибактама, включают мутантные или приобретенные ПСБ, снижение проницаемости внешней мембраны для авибактама или цефтазидима, активное выведение (эффлюкс) авибактама или цефтазидима, а также бета-лактамазы, устойчивые к ингибированию авибактамом и способные гидролизировать цефтазидим.

Перекрестная резистентность

Отсутствие перекрестной резистентности между цефтазидимом-авибактамом и фторхинолонами или аминогликозидами продемонстрировано in vitro с использованием клинических изолятов, описанных на молекулярном уровне. Некоторые изоляты, резистентные к цефтазидиму (или другим цефалоспоринам) или карбапенемам, чувствительны к цефтазидиму-авибактаму. Отмечена перекрестная резистентность с антибактериальными препаратами из группы бета-лактамов, включая карбапенемы, когда механизмом резистентности является продукция металло-бета-лактамаз, таких как VIM-2.

Взаимодействие с другими антибактериальными препаратами

В исследованиях in vitro при совместном применении цефтазидима-авибактама с метронидазолом, тобрамицином, левофлоксацином, ванкомицином, линезолидом, колистином и тигециклином ни синергизма, ни антагонизма отмечено не было.

Чувствительность

Распространенность приобретенной резистентности определенных видов микроорганизмов может варьировать в разных регионах и в зависимости от времени. Желательно получить местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Чувствительность к цефтазидиму-авибактаму для конкретных клинических изолятов должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретацию результатов микробиологических исследований следует проводить в соответствии с локальными руководствами.

Пороговые значения для определения чувствительности бактерий

Пороговые значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Значения МПК цефтазидима-авибактама

Микроорганизмы	Чувствительность(≤S)	Резистентность (R>)
Enterobacteriaceae	≤8 мг/л	>8 мг/л
Pseudomonas aeruginosa	≤8 мг/л	>8 мг/л

Связь фармакокинетики/фармакодинамики

Антибактериальная активность цефтазидима в отношении определенных микроорганизмов наилучшим образом коррелировала с интервалом времени (%), на протяжении которого концентрация свободного препарата была выше МПК цефтазидима-авибактама в течение периода между введениями (%ƒТ > МПК цефтазидима-авибактама). Для авибактама индекс фармакокинетики/фармакодинамики представляет собой интервал времени (%), на протяжении которого концентрация свободного препарата была выше пороговой в течение периода между введениями (%ƒТ >Ст).

Клиническая эффективность в отношении отдельных патогенных микроорганизмов

В ходе клинических исследований продемонстрирована эффективность препарата в отношении бактерий, перечисленных под каждым клиническим показанием, которые были чувствительны к цефтазидиму-авибактаму in vitro.

Осложненные интраабдоминальные инфекции

Грамотрицательные микроорганизмы

• Citrobacter freundii
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

Грамотрицательные микроорганизмы

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Enterobacter cloacae
• Pseudomonas aeruginosa

Госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ)

Грамотрицательные микроорганизмы

• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Serratia marcescens
• Pseudomonas aeruginosa

Клиническая эффективность цефтазидима-авибактама в отношении перечисленных ниже патогенных микроорганизмов, актуальных для одобренных показаний к применению, не была установлена, однако результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что они чувствительны к цефтазидиму-авибактаму в отсутствие приобретенных механизмов резистентности.

Грамотрицательные микроорганизмы

• Citrobacter koseri
• Enterobacter aerogenes
• Morgunella morganii
• Proteus vulgaris
• Providencia rettgeri

В условиях in vitro перечисленные ниже виды микроорганизмов резистентны к цефтазидиму-авибактаму:

• Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный и метициллин-резистентный)

Анаэробы

• Enterococcus spp.
• Stenotrophomonas maltophilia
• Acinetobacter spp.

Лечение следующих инфекций у взрослых пациентов, подростков и детей (от 3-х месяцев и старше):

• осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом);
• осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;
• госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ);
• инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными микроорганизмами у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии.

Лечение взрослых пациентов с бактериемией, которая возникает в связи или предположительно связана с осложненной интраабдоминальной инфекцией, осложненной инфекцией мочевыводящих путей, включая пиелонефрит или с госпитальной пневмонией, включая пневмонию, ассоциированную с искусственной вентиляцией легких.

Следует учитывать официальные рекомендации по применению антибактериальных препаратов.

• Гиперчувствительность к авибактаму, цефтазидиму или натрия карбонату (вспомогательному веществу, входящему в состав препарата).
• Гиперчувствительность к цефалоспоринам.
• Тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактическая реакция, тяжелая кожная реакция) на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета- лактамную структуру (например, пенициллины, монобактамы или карбапенемы).
• Детский возраст до 3 месяцев (эффективность и безопасность не установлены).
• Детский возраст до 2 лет с оцениваемым клиренсом креатинина <16 мл/мин/1,73 м2*

*Рассчитано по усовершенствованной формуле Шварца

С осторожностью:

• пациенты с нетяжелыми реакциями гиперчувствительности на другие препараты, имеющие бета-лактамную структуру;
• пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»);
• пациенты детского возраста старше 3 месяцев (см. раздел «Особые указания»).

Обзор профиля безопасности

В семи клинических исследованиях фазы 2 и фазы 3 препарат Завицефта получали 2024 взрослых. Наиболее частыми нежелательными реакциями, отмеченными у ≥ 5% пациентов, получавших препарат Завицефта, были положительная прямая проба Кумбса, тошнота и диарея. Тошнота и диарея обычно были слабой или средней степени выраженности.

Ниже представлены нежелательные реакции, отмеченные при применении цефтазидима в монотерапии и/или клинических исследованиях фазы 2 и фазы 3 препарата Завицефта с указанием классов систем органов и частоты. Частота нежелательных реакций и/или потенциально клинически значимых отклонений лабораторных показателей представлена в виде следующей градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: часто - кандидоз (включая вульвовагинальный кандидоз и кандидоз ротовой полости); нечасто - колит, ассоциированный с Clostridium difficile, псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны лимфатической системы и крови: очень часто - положительная прямая проба Кумбса; часто - эозинофилия, тромбоцитоз, тромбоцитопения; нечасто - нейтропения, лейкопения, лимфоцитоз; неуточненной частоты - агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: неуточненной частоты - анафилактическая реакция.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - парестезия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, боль в животе, тошнота, рвота; нечасто - извращение вкуса.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности аланинаминотрансферзы, повышение активности аспартатаминотрансферзы, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности лактатдегидрогеназы; неуточненной частоты - желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - макулопапулярная сыпь, крапивница, зуд; неуточненной частоты - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, ангионевротический отек, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - увеличение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови, острая почечная недостаточность; очень редко - тубулоинтерстициальный нефрит.

Системные нарушения и реакции в месте введения: часто - тромбоз в месте инфузии, флебит в месте инфузии, повышение температуры тела.

Дети

Профиль безопасности у детей основан на данных 2 клинических исследований с участием 61 пациента детского возраста (с 3 до 18 лет) с осложненными интраабдоминальными инфекциями и 67 пациентов детского возраста (с 3 месяцев до 18 лет) с осложненными инфекциями мочевыводящих путей, получавшими препарат Завицефта. В целом, профиль безопасности у этих 128 пациентов детского возраста был схож с профилем безопасности у взрослых пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями и осложненными инфекциями мочевыводящих путей.

Передозировка цефтазидима-авибактама может приводить к неврологическим нарушениям, обусловленным цефтазидимом, которые включают энцефалопатию, судороги и кому.

Концентрацию цефтазидима в сыворотке крови можно снизить с помощью гемодиализа или перитонеального диализа. В течение сеанса гемодиализа длительностью 4 часа выводилось 55% дозы авибактама.