Вотриент в Санкт-Петербурге

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, капсуловидные, с гравировкой "GS UHL" на одной стороне.

При комнатной температуре

Всасывание

Пазопаниб всасывается, достигая Сmах, в среднем, через 2-4 ч после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3, 4-кратному увеличению AUC. При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значение AUC и Сmах составляло 1.037 ч×мкг/мл и 58.1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкМ), соответственно. Существенного увеличения AUC и Сmах не наблюдалось при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.

Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приеме с пищей. Назначение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жира приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и Сmах. Таким образом, пазопаниб следует принимать, по меньшей мере, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.

Назначение 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение AUC(0-72) и Сmахприблизительно в 2 раза и вызывает уменьшение Tmaxприблизительно на 1.5 часа по сравнению с назначением целой таблетки. Данные результаты показывают, что биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приеме увеличивается при приеме раскрошенной таблетки по сравнению с целой таблеткой. Поэтому из-за такой возможности повышенного воздействия таблетки пазопаниба не следует измельчать.

Распределение

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляло более 99% вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл.

Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени CYP1A2 и CYP2C8.

Выведение

Пазопаниб выводится медленно со средним значением T1/2 30.9 ч после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется, в основном, кишечником, при этом только менее 4% принятой дозы выводится почками.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение пазопаниба не зависит от клиренса креатинина (30–150 мл/мин). Нарушение функции почек не должно повлиять на системное воздействие пазопаниба, поэтому пациентам с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легким нарушением функции печени (нормальная концентрация билирубина при повышении активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) любой степени или повышение концентрации билирубина до 1,5 × верхней границы нормы (ВГН), независимо от уровня АЛТ) после однократной дозы пазопаниба 800 мг один раз в сутки средние значения (C _max 30,9 мкг/мл, интервал 12,5–47,3 и AUC(0-24)841,8 мкг × ч/мл, интервал 600,4–1078) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (C _max 49,4 мкг/мл, интервал 17,1–85,7 и AUC(0-24)888,2 мкг × ч/мл, интервал 345,5–1482).

Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина > 1,5 × до 3 × ВГН, независимо от уровня АЛТ) составляла 200 мг один раз в сутки. Средние значения C _max (22,4 мкг/мл, интервал 6,4–32,9) и AUC(0-24)(350,0 мкг × ч/мл, интервал 131,8–487,7) после приема 200 мг пазопаниба один раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляли приблизительно 45 % и 39 %, соответственно, от средних значений у пациентов с нормальной функцией печени после приема препарата в дозе 800 мг один раз в сутки. Недостаточно данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени(концентрация общего билирубина> 3 × ВГН, независимо от уровня АЛТ), поэтому не рекомендовано применять пазопаниб у этих пациентов.

Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы.

• Лечение распространенного почечно-клеточного рака;
• лечение распространенной саркомы мягких тканей (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.

• Тяжелая печеночная недостаточность (в связи с недостаточностью данных);
• тяжелая почечная недостаточность (в связи с недостаточностью данных);
• детский возраст (в связи с недостаточностью данных);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к пазопанибу или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести; заболеваниями ЖКТ; заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая артериальную гипертензию, удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию типа "пируэт" в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические средства и препараты, удлиняющие интервал QT); цереброваскулярными заболеваниями; артериальными тромбозами; нарушениями функции щитовидной железы; у пациентов из группы повышенного риска кровотечений.

Безопасность пазопаниба при лечении распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) оценивалась в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Пациенты с распространенным и/или метастатическим ПКР были рандомизированы на 2 группы, получавшие пазопаниб в дозе 800 мг 1 раз/сут (n=290) и плацебо (n=145).

Безопасность пазопаниба при лечении саркомы мягких тканей (СМТ) оценивалась в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Пациенты с распространенной СМТ (n=369), получавшие ранее терапию антрациклинами либо не подлежащие терапии антрациклинами, были рандомизированы в 2 группы, получавшие пазопаниб в дозе 800 мг 1 раз/сут (n=246) и плацебо (n=123).

Нежелательные реакции перечислены в таблице 1 в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и данных пострегистрационного наблюдения, в т.ч. спонтанных сообщений о клинических случаях; отчетах о серьезных нежелательных реакциях в ходе текущих исследований; исследований клинической фармакологии и эксплоративных исследований, оценивающих применение препарата по незарегистрированным на настоящий момент показаниям.

Таблица 1.

Побочные реакции	Распространенный почечно-клеточный рак	Саркома мягких тканей
Инфекционные и паразитарные заболевания
Инфекции (с или без нейтропении)	нечасто	нечасто
Инфекции десен	•	часто
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Боли в новообразованиях	•	очень часто
Со стороны системы кроветворения
Нейтропения	часто	очень часто
Тромбоцитопения	часто	очень часто
Лейкопения	часто	очень часто
Со стороны эндокринной системы
Гипотиреоз*	часто	часто
Повышение активности тиреотропных гормонов в крови	часто	•
Снижение концентрации глюкозы в крови	нечасто	•
Со стороны нервной системы
Головокружение	часто	очень часто
Бессонница	•	часто
Геморрагический инсульт	нечасто	•
Гипестезия	нечасто	•
Периферическая сенсорная нейропатия	нечасто	часто
Парестезия	часто	нечасто
Заторможенность	часто	•
Слабость	часто	нечасто
Сонливость	часто	•
Дисгевзия (расстройство вкуса)	часто	очень часто
Головная боль	очень часто	очень часто
Нарушение мозгового кровообращения	нечасто	•
Ишемический инсульт*	нечасто	нечасто
Транзиторная ишемическая атака (преходящее нарушение мозгового кровообращения)*	часто	•
Синдром обратимой задней энцефалопатии	редко	редко
Со стороны сердца
Нарушения сердечной деятельности (такие как снижение фракции выброса левого желудочка и хроническая сердечная недостаточность)*	нечасто	часто
Брадикардия (протекает бессимптомно)**	очень часто	очень часто
Инфаркт миокарда*	нечасто	часто
Ишемия миокарда	часто	•
Удлинение интервала QT*	часто	часто
Желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes)*	нечасто	•
Дисфункция сердца	нечасто	часто
Со стороны сосудов
Кровоизлияние в головной мозг*	нечасто	нечасто
Носовое кровотечение	часто	часто
Желудочно-кишечное кровотечение*	нечасто	нечасто
Пищеводное кровотечение	нечасто	нечасто
Гематурия	часто	нечасто
Артериальная гипертензия*	очень часто	очень часто
Легочное кровотечение*	нечасто	часто
Венозные тромбоэмболические осложнения*	нечасто	часто
Забрюшинное кровотечение	нечасто	нечасто
Ректальное кровотечение	нечасто	нечасто
Тромботическая микроангиопатия (в т.ч. тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром)	редко	редко
Кровотечение из полости рта	нечасто	часто
Геморроидальное кровотечение	нечасто	•
Анальное кровотечение	•	часто
Приливы	часто	часто
Гипертонический криз	нечасто	•
Со стороны дыхательной системы
Кашель	•	очень часто
Дисфония	часто	часто
Диспноэ (одышка)	•	очень часто
Пневмоторакс	•	часто
Ринорея	•	нечасто
Боли в ротоглотке	•	нечасто
Икота	•	часто
Кровохарканье	нечасто	нечасто
Легочная эмболия	нечасто	•
Бронхиальное кровотечение	•	нечасто
Нарушения со стороны обмена веществ
Анорексия	очень часто	очень часто
Снижение массы тела	часто	очень часто
Снижение аппетита	очень часто	очень часто
Обезвоживание	•	часто
Со стороны пищеварительной системы
Метеоризм	часто	часто
Язвенный стоматит	нечасто	•
Частое опорожнение кишечника	нечасто	•
Кровавая рвота	нечасто	•
Гематохезис	нечасто	•
Перфорация подвздошной кишки	нечасто	нечасто
Мелена	нечасто	нечасто
Панкреатит	нечасто	нечасто
Перитонит	нечасто	нечасто
Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта	нечасто	нечасто
Желудочно-кишечное кровотечение	нечасто	нечасто
Боль в животе	очень часто	очень часто
Анорексия	очень часто	очень часто
Диарея	очень часто	очень часто
Диспепсия	часто	часто
Перфорация желудка или кишечника*	нечасто	•
Образование желудочных и/или кишечных свищей*	нечасто	нечасто
Наружный брюшной свищ	нечасто	нечасто
Повышение активности липазы***	часто	•
Тошнота	очень часто	очень часто
Стоматит	часто	очень часто
Рвота	очень часто	очень часто
Сухость слизистой оболочки полости рта	•	часто
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Гепатотоксичность	нечасто	•
Желтуха	нечасто	•
Печеночная недостаточность	нечасто	•
Гепатит	нечасто	•
Повышение активности АЛТ	очень часто	часто
Повышение активности АСТ	очень часто	часто
Нарушение функции печени	часто	нечасто
Гипербилирубинемия	часто	нечасто
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Воспаление кожи	•	часто
Алопеция	часто	очень часто
Эксфолиация кожи	нечасто	•
Генерализованный зуд	нечасто	•
Сухость кожи	часто	часто
Эксфолиативная сыпь	•	очень часто
Депигментация волос	очень часто	очень часто
Обесцвечивание ресниц	нечасто	•
Поражение ногтей	•	часто
Пальмарно-плантарная эритродизэстезия (ладонно-подошвенный синдром)	часто	очень часто
Подошвенная эритема	нечасто	•
Язвы кожи	•	нечасто
Фоточувствительность	нечасто	нечасто
Гипергидроз	часто	часто
Сыпь	часто	нечасто
Везикулярная сыпь	нечасто	•
Папулезная сыпь	нечасто	нечасто
Эритематозная сыпь	нечасто	•
Генерализованная сыпь	нечасто	•
Макулярная сыпь	нечасто	•
Зудящая сыпь	нечасто	•
Зуд	часто	нечасто
Эритема	часто	часто
Гиперемия	нечасто	часто
Депигментация кожи	часто	очень часто
Гипопигментация кожи	часто	очень часто
Со стороны мочевыделительной системы
Протеинурия*	часто	нечасто
Со стороны костно-мышечной системы
Скелетно-мышечная боль	•	очень часто
Мышечный спазм	часто	часто
Артралгия	очень часто	очень часто
Миалгия	часто	очень часто
Со стороны половых органов и молочной железы
Меноррагия	нечасто	нечасто
Метроррагия	нечасто	•
Влагалищное кровотечение	нечасто	нечасто
Лабораторные и инструментальные данные
Изменение концентрации холестерина крови	•	часто
Повышение концентрации креатинина в крови	часто	•
Повышение концентрации мочевины в крови	нечасто	•
Гиперальбуминемия	•	очень часто
Гипофосфатемия	нечасто	•
Гипомагниемия	нечасто	нечасто
Повышение активности ГГТ	часто	часто
Изменение активности гормонов щитовидной железы	нечасто	•
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Воспаление слизистой оболочки	часто	нечасто
Отек (периферические отеки, локальные отеки, отеки глаз, лица)	часто	часто
Астения	очень часто	нечасто
Боль в грудной клетке*	часто	очень часто
Озноб	•	часто
Повышенная утомляемость	очень часто	очень часто
Периферический отек	•	очень часто
Снижение остроты зрения	•	часто

•- в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена;

* - подробная информация приведена в разделе "Особые указания";

** - брадикардия определяется на основании частоты сердечного ритма (< 60 уд./мин). Брадикардия с клиническими проявлениями встречается реже, и ее частота основана на отчетах баз данных о безопасности пазопаниба.

*** - для показания ПКР частота встречаемости основана на данных, полученных при проведении исследования VEG102616.

В таблице 2 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥ 15% пациентов с почечно-клеточным раком, получавших пазопаниб в ходе основных клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации общих критериев терминологии нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака.

Таблица 2.

В таблице 3 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥ 15% пациентов с саркомой мягких тканей, получавших пазопаниб в ходе основных клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации CTCAE Национального института рака.

Таблица 3.

В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг.

Симптомы: дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3 степени) и артериальная гипертензия 3 степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2000 мг и 1000 мг пазопаниба в сутки, соответственно. Возможно усиление описанных выше побочных реакций.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Вследствие высокой степени связывания пазопаниба с белками плазмы его выведение при гемодиализе незначительно.