Велметия в Санкт-Петербурге

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красновато-коричневого цвета с гравировкой «577» на одной стороне таблетки.

Ситаглиптин

Всасывание

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.

Распределение

Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного в/в введения 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция обратимо связывающегося с белками плазмы ситаглиптина относительно невелика (38%).

Метаболизм

Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде почками, метаболическая трансформация препарата минимальна.

После введения 14 Смеченного ситаглиптина внутрь примерно 16% введенной радиоактивности экскретировалось в виде метаболитов ситаглиптина. Были выявлены следовые концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, не вносящие какого-либо вклада в плазменную ДПП4ингибирующую активность ситаглиптина. В исследованиях in vitro изоферменты системы цитохрома CYP3A4 и CYP2C8 определены в качестве основных ферментов, участвующих в ограниченном метаболизме ситаглиптина.

Выведение

После приема 14 Смеченного ситаглиптина внутрь здоровыми добровольцами практически вся введенная радиоактивность была выведена из организма в течение недели, в том числе 13% – через кишечник и 87% – почками. Средний период полувыведения (Т1/2) ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет примерно 12,4 ч, почечный клиренс – примерно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT3), участвующего в процессе элиминации ситаглиптина почками. Клиническая значимость участия hOAT3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Возможно участие Ргликопротеина в почечной элиминации ситаглиптина (в качестве субстрата), однако ингибитор Ргликопротеина циклоспорин не уменьшает почечный клиренс ситаглиптина.

Данные исследований in vitro показали, что ситаглиптин не является ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6).

Метформин

Всасывание

После приема внутрь метформин абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) достаточно полно. Абсолютная биодоступность метформина у здоровых добровольцев составляет 50-60%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (ТСmax) после перорального приема составляет 2,5 часа. После приема внутрь 20-30% неабсорбированной фракции метформина выводится через кишечник. Процесс всасывания метформина характеризуется насыщаемостью. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна. При применении в рекомендуемых дозах равновесная концентрация метформина в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.

Распределение

Метформин быстро распределяется в ткани, связывание метформина с белками плазмы незначительно. Метформин распределяется в эритроцитах, вероятно, эритроциты представляют собой вторичный компартмент распределения метформина. Среднее значение Сmax метформина в цельной крови ниже, чем Сmax в плазме, и достигается через такое же время. Средний объем распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63-276 л.

Метаболизм

Метаболиты метформина у человека не идентифицированы.

Выведение

Метформин выводится почками в неизменном виде. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что указывает на то, что выведение метформина осуществляется за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема период полувыведения (Т1/2) составляет 6,5 ч. При нарушении функции почек клиренс метформина снижается пропорционально клиренсу креатинина, увеличивая Т1/2, что может приводить к увеличению концентрации метформина в плазме крови.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа

Ситаглиптин

Фармакокинетика ситаглиптина у пациентов с СД2 в целом сходна с фармакокинетикой у здоровых добровольцев.

Метформин

При сохранной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторных приемов метформина у пациентов с СД2 и здоровых добровольцев одинаковы, кумуляции метформина при приеме терапевтических доз не происходит.

Пациенты с нарушением функции почек

Ситаглиптин

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) от 30 до <45 мл/мин/1,73 м2 отмечали примерно 2кратное увеличение плазменной AUC ситаглиптина, а у пациентов с тяжелой и терминальной стадией (на гемодиализе) увеличение значения AUC было 4кратным по сравнению с контрольными значениями у добровольцев с нормальной функцией почек.

Метформин

У пациентов со сниженной почечной функцией Т1/2 метформина удлиняется, а почечный клиренс снижается.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ситаглиптин

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд–Пью) средние значения AUC и Cmax ситаглиптина после однократного приема 100 мг увеличиваются примерно на 21% и 13% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Подобная разница не является клинически значимой.

Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд–Пью). Однако, учитывая преимущественно почечный путь выведения препарата, значимые изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не прогнозируются.

Метформин

Исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Пол

Ситаглиптин

По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы половая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Метформин

Фармакокинетические параметры метформина не отличались существенно у здоровых добровольцев и пациентов с СД2 исходя из половой принадлежности. По данным контролируемых клинических исследований гипогликемические эффекты метформина у мужчин и женщин были аналогичными.

Пожилые пациенты

Ситаглиптин

По данным популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований I и II фазы возраст пациентов не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. Концентрация ситаглиптина у пожилых пациентов (65–80 лет) была примерно на 19% выше, чем у более молодых пациентов.

Метформин

Ограниченные данные из контролируемых фармакокинетических исследований метформина у здоровых пожилых добровольцев позволяют заключить, что общий плазменный клиренс препарата у них снижается, Т1/2 удлиняется, а значение Cmax увеличивается по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Эти данные означают, что возрастные изменения фармакокинетики препарата обусловлены снижением выделительной функции почек.

Дети

Исследований фармакокинетики комбинации метформин + ситаглиптин у детей и подростков в возрасте до 18 лет не проводилось.

Расовая принадлежность

Ситаглиптин

По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы расовая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина, в том числе у представителей европеоидной и монголоидной рас, представителей латиноамериканских стран и других этнических и расовых групп.

Метформин

Исследований по потенциальному влиянию расовой принадлежности на фармакокинетические параметры метформина не проводили. По данным контролируемых исследований метформина у пациентов с СД2 гипогликемическое действие препарата было сравнимым у представителей европеоидной, негроидной рас и латиноамериканских стран.

Индекс массы тела (ИМТ)

Ситаглиптин

По данным сложного и популяционного анализов фармакокинетических параметров из клинических исследований I и II фазы ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Препарат Велметия® представляет собой комбинацию двух гипогликемических препаратов со взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2): ситаглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы4 (ДПП4), и метформина, представителя класса бигуанидов.

Ситаглиптин является активным при пероральном приеме, высокоселективным ингибитором ДПП4, предназначенным для лечения СД2. Фармакологическое действие класса препаратовингибиторов ДПП4 обусловлено активацией инкретинов. Ингибируя ДПП4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови ГПП1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бетаклетками поджелудочной железы. ГПП1 также подавляет секрецию глюкагона альфаклетками поджелудочной железы, снижая т.о. синтез глюкозы в печени. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низких концентрациях глюкозы крови, что чревато развитием сульфонил-индуцированной гипогликемии не только у пациентов с СД2, но и у здоровых людей. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДПП4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов ДПП8 или ДПП9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гаммарецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARg), ингибиторов альфагликозидазы и аналогов амилина.

Метформин

Метформин является гипогликемическим препаратом, повышающим толерантность к глюкозе у пациентов с СД2, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в крови. Его фармакологические механизмы действия отличаются от механизмов действия пероральных гипогликемических препаратов других классов.

Метформин снижает синтез глюкозы в печени и всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины метформин не вызывает гипогликемии ни у пациентов с СД2, ни у здоровых людей и не вызывает гиперинсулинемии. Во время приема метформина секреция инсулина не изменяется, при этом концентрация инсулина натощак и суточное значение плазменной концентрации инсулина могут снизиться.

Пероральный прием одной дозы ситаглиптина пациентами с СД2 приводит к подавлению активности фермента ДПП4 на 24 ч, что сопровождается 23кратным увеличением концентрации циркулирующих активных ГПП1 и ГИП, увеличением плазменной концентрации инсулина и Спептида, снижением концентрации глюкагона и плазменной концентрации глюкозы натощак, а также уменьшением амплитуды колебаний гликемии после глюкозной или пищевой нагрузки.

Прием ситаглиптина в суточной дозе 100 мг в течение 4–6 месяцев значительно улучшал функцию бетаклеток поджелудочной железы у пациентов с СД2, о чем свидетельствовали соответствующие изменения таких маркеров, как HOMAβ (оценка гомеостаза в моделиβ), соотношение проинсулин/инсулин, оценка реакции бетаклеток поджелудочной железы по данным панели повторных тестов на толерантность к пище. По данным клинических исследований II и III фазы эффективность гликемического контроля ситаглиптина в режиме 50 мг × 2 раза в сутки (р/сут) была сопоставимой с эффективностью режима 100 мг 1 р/сут.

В исследовании у здоровых добровольцев изучали влияние ситаглиптина в комбинации с метформином, либо только ситаглиптина, либо только метформина, либо плацебо на изменение плазменных концентраций активного и общего ГПП1 и глюкозы после приема пищи. Средневзвешенные значения концентрации активного ГПП1 через 4 ч после приема пищи увеличивались примерно в 2 раза после приема только ситаглиптина или только метформина в сравнении с плацебо. Сочетанный прием ситаглиптина и метформина обеспечивал суммирование эффекта с 4кратным увеличением концентрации активного ГПП1 по сравнению с динамикой в группе плацебо. Прием только ситаглиптина сопровождался увеличением концентрации только активного ГПП1 вследствие ингибирования фермента ДПП4, в то время как прием только метформина сопровождался симметричным увеличением концентрации общего и активного ГПП1. Полученные данные отражают различные механизмы, лежащие в основе увеличения концентрации активного ГПП1 после приема этих двух препаратов. Результаты исследования также продемонстрировали, что именно ситаглиптин, а не метформин обеспечивает прирост концентрации активного ГПП1.

В исследованиях у здоровых добровольцев прием ситаглиптина не сопровождался снижением концентрации глюкозы и не вызывал гипогликемии, что подтверждает глюкозозависимый характер инсулинотропного действия и подавления синтеза глюкагона.

Влияние на артериальное давление

В исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией сочетанный прием гипотензивных препаратов (одного или более из списка: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, бетаадреноблокаторы, диуретики) с ситаглиптином в целом хорошо переносился пациентами. У этой категории пациентов ситаглиптин продемонстрировал незначительное гипотензивное действие: в суточной дозе 100 мг ситаглиптин снижал среднесуточное амбулаторное значение систолического артериального давления (АД) на 2 мм ртутного столба по сравнению с группой плацебо. У пациентов с нормальным АД не наблюдали гипотензивного эффекта.

Влияние на электрофизиологию сердца

В исследовании у здоровых добровольцев ситаглиптин принимался однократно в дозе 100 мг или 800 мг (8кратное превышение рекомендуемой дозы), либо плацебо. После приема рекомендуемой терапевтической дозы какоголибо влияния препарата на продолжительность интервала QT как в момент его максимальной плазменной концентрации, так и в других точках проверки на протяжении всего исследования не наблюдали. После приема 800 мг максимальное увеличение скорректированного по плацебо среднего изменения длительности интервала QT по сравнению с исходным значением через 3 ч после приема препарата составило 8,0 мсек. Подобное незначительное увеличение было оценено как клинически незначимое. После приема 800 мг дозы значение максимальной плазменной концентрации ситаглиптина примерно в 11 раз превышало соответствующее значение после приема терапевтической дозы 100 мг.

Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)

В исследовании по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) пациенты принимали препарат ситаглиптин или плацебо, которые добавлялись к стандартной терапии согласно существующим национальным стандартам по определению целевых уровней и контролю сердечно-сосудистых факторов риска. По завершении среднего периода наблюдения, составлявшего 3 года, у пациентов с СД2 прием препарата ситаглиптин в дополнение к стандартному лечению не увеличил риск серьезных нежелательных реакций (НР) со стороны сердечно-сосудистой системы или риск госпитализации по причине сердечной недостаточности по сравнению со стандартным лечением без дополнительного приема препарата ситаглиптин.

Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше для улучшения гликемического контроля в дополнение к диетотерапии и физическим нагрузкам:

• при неадекватном гликемическом контроле на фоне монотерапии максимальной переносимой дозой метформина;
• у пациентов, ранее получавших комбинированную терапию ситаглиптином и метформином в виде монопрепаратов;
• в комбинации с производным сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин + производное сульфонилмочевины) у пациентов, ранее получающих терапию производными сульфонилмочевины и метформином без достижения адекватного гликемического контроля;
• в комбинации с тиазолидиндионами (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин + тиазолидиндион (агонист PPARγрецепторов, активируемых пролифератом пероксисом)) у пациентов, ранее получавших терапию тиазолидиндионами и метформином без достижения адекватного гликемического контроля;
• в комбинации с инсулином (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин +инсулин) у пациентов, ранее получавших терапию стабильными дозами инсулина и метформина без достижения адекватного гликемического контроля.

• Известная повышенная чувствительность к ситаглиптину, метформину или какомулибо из вспомогательных веществ препарата Велметия®.
• Сахарный диабет 1 типа.
• Почечная недостаточность или нарушение функции почек (рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2).
• Острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (повторная рвота, диарея), лихорадка, тяжёлые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхо-легочные заболевания).
• Диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома, кома.
• Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе, острая и хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда).
• Обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел «Особые указания»).
• Печеночная недостаточность, нарушение функции печени.
• Хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем.
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе).
• Применение в течение не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут).
• Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения препарата в данной возрастной категории).

С осторожностью:

• у пожилых пациентов (см. раздел «Особые указания»);
• у пациентов с наличием панкреатита в анамнезе (см. раздел «Особые указания»);
• при одновременном применении с дигоксином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Таблица нежелательных реакций

Нежелательные реакции перечислены ниже (Таблица 1) по системно-органным классам MedDRA и частоте. Частоты определены как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); редко (≥1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота не установлена (не может быть установлена на основании доступных данных).

Таблица 1. Частота НР, выявленных в плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии ситаглиптина и метформина и при пострегистрационном наблюдении.

*Нежелательные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного наблюдения.

† См. раздел «Особые указания».

‡ См. информацию по Исследованию сердечно-сосудистой безопасности TECOS ниже.

Описание отдельных нежелательных реакций

Некоторые НР наблюдались более часто в исследованиях с комбинированным приемом метформина и ситаглиптина с другими сахароснижающими препаратами, нежели в исследованиях монотерапии ситаглиптином и метформином. Они включали гипогликемию (частота: очень часто в комбинации с производными сульфонилмочевины и инсулином), запор (часто при применении в сочетании с производными сульфонилмочевины), периферический отек (часто при применении в сочетании с пиоглитазоном), головная боль и сухость во рту (нечасто при комбинации с инсулином).

Ситаглиптин

В исследованиях монотерапии ситаглиптином в дозе 100 мг 1 р/сут в сравнении с плацебо сообщались такие НР, как головная боль, гипогликемия, запор и головокружение.

У таких пациентов НР сообщались независимо от наличия причинно-следственной связи с препаратом, если они развивались как минимум у 5% пациентов, в том числе инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит. Кроме того сообщалось об остеоартрите и болях в конечностях с частотой «нечасто» (на >0,5% выше в группе ситаглиптина по сравнению с контрольной группой).

Метформин

В клинических и пострегистрационных исследованиях метформина очень часто сообщалось о желудочно-кишечных симптомах. Такие желудочно-кишечные симптомы, как тошнота, рвота, диарея, боль в животе и потеря аппетита появляются чаще всего во время начала терапии и спонтанно разрешаются в большинстве случаев. Дополнительные НР, связанные с метформином, включают металлический привкус во рту (часто); лактоацидоз, нарушения функции печени, гепатит, крапивница, эритема и зуд (очень редко). Уменьшение абсорбции витамина B12, связанное с длительным применением метформина, в свою очередь может очень редко приводить к клинически значимому дефициту витамина B12 (например, к мегалобластной анемии).

Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS)

В исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина (TECOS) было включено 7332 пациента, которые принимали ситаглиптин 100 мг 1 р/сут (или 50 мг 1 р/сут, если исходный показатель рСКФ был ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2), и 7339 пациентов, принимавших плацебо, в общей популяции пациентов, которым было назначено лечение (“intention-to-treat”). Исследуемый препарат (ситаглиптин или плацебо) добавлялся к стандартной терапии согласно существующим национальным стандартам по выбору целевого уровня HbA1C и контролю сердечно-сосудистых факторов риска. Общая частота возникновения серьезных НР у пациентов, принимавших ситаглиптин, была такой же, как у пациентов, принимавших плацебо.

В популяции пациентов, которым было назначено лечение (“intention-to-treat”), среди тех, кто исходно получал инсулинотерапию и/или препараты сульфонилмочевины, частота возникновения эпизодов тяжелой гипогликемии составила 2,7% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 2,5% у пациентов, принимавших плацебо. Среди пациентов, исходно не получавших инсулин и/или препараты сульфонилмочевины, частота возникновения эпизодов тяжелой гипогликемии составила 1,0% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 0,7% у пациентов, принимавших плацебо. Частота возникновения подтвержденных экспертизой случаев панкреатита составила 0,3% у пациентов, принимавших ситаглиптин, и 0,2% у пациентов, принимавших плацебо.

Ситаглиптин

Во время клинических исследований у здоровых добровольцев однократный прием ситаглиптина в дозе до 800 мг в целом хорошо переносился. Минимальные изменения интервала QT, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований ситаглиптина в суточной дозе 800 мг (см. раздел «Фармакодинамика. Влияние на электрофизиологию сердца»). Доза свыше 800 мг в сутки у людей не изучалась.

В клинических исследованиях многократного приема препарата (I фазы) какихлибо связанных с лечением ситаглиптином НР при приеме препарата в суточной дозе до 400 мг на протяжении 28 дней не отмечали.

В случае передозировки целесообразно проведение стандартных вспомогательных мероприятий (удаление еще невсосавшегося препарата из ЖКТ, мониторирование показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ), а также назначение симптоматической терапии при необходимости.

Ситаглиптин умеренно диализируется: по данным клинических исследований в течение 3–4 часового сеанса диализа выводилось только 13,5% дозы. В случае клинической необходимости назначают пролонгированный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.

Метформин

Развитие лактоацидоза наблюдалось примерно в 32% всех случаев передозировки метформина. Самый эффективный метод удаления лактата и метформина – гемодиализ. Большая передозировка метформина может привести к лактоацидозу, который является неотложной ситуацией и требует экстренной госпитализации в стационар.

Срок годности 2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Организация, принимающая претензии от потребителей:

ООО «Берлин-Хеми/А.Менарини», Россия
123112, г. Москва, Пресненская набережная, д. 10, БЦ «Башня на Набережной», Блок Б,
тел. (495) 785-01-00, факс (495) 785-01-01.