Ципрофлоксацин-Фпо в Санкт-Петербурге

Прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.

Всасывание

После внутривенной (в/в) инфузии максимальная концентрация (Сmax) ципрофлоксацина в плазме крови достигается в конце инфузии. При в/в введении фармакокинетика ципрофлоксацина была линейной в диапазоне доз до 400 мг. При в/в введении препарата 2 или 3 раза в сутки не отмечено кумуляции ципрофлоксацина и его метаболитов.

Распределение

Связь ципрофлоксацина с белками плазмы крови составляет 20-30%. Активное вещество присутствует в плазме крови преимущественно в неионизированной форме. Ципрофлоксацин свободно распределяется в тканях и жидкостях организма. Объем распределения в организме составляет 2-3 л/кг. Концентрация ципрофлоксацина в тканях значительно превышает концентрацию в сыворотке крови.

Метаболизм

Биотрансформируется в печени. В крови могут обнаруживаться четыре метаболита ципрофлоксацина в небольших концентрациях: диэтилципрофлоксацин (M1), сульфоципрофлоксацин (М2), оксоципрофлоксацин (М3), формилципрофлоксацин (М4), три из которых (M1-М3) проявляют антибактериальную активность in vitro, сопоставимую с антибактериальной активностью налидиксовой кислоты. Антибактериальная активность in vitro метаболита М4, присутствующего в меньшем количестве, больше соответствует активности норфлоксацина.

Выведение

Ципрофлоксацин выводится из организма преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции; незначительное количество - через желудочно-кишечный тракт. Почечный клиренс составляет 0,18-0,30 л/ч/кг, общий клиренс составляет 0,48-0,60 л/ч/кг. Примерно 1% вводимой дозы выводится с желчью. В желчи ципрофлоксацин присутствует в высоких концентрациях. У пациентов с неизменной функцией почек период полувыведения составляет обычно 3-5 часов. При нарушении функции почек период полувыведения увеличивается.

Дети

В исследовании у детей значения Сmax и площади под кривой "концентрация - время" (AUC) не зависели от возраста. Заметного увеличения значений Сmax и AUC при многократном применении препарата (в дозе 10 мг/кг 3 раза в день) не наблюдалось. У десяти детей с тяжелым сепсисом в возрасте менее 1 года значение Сmax составляло 6,1 мг/л (диапазон от 4,6 до 8,3 мг/л) после инфузии продолжительностью 1 час при дозе 10 мг/кг, а у детей в возрасте от 1 до 5 лет - 7,2 мг/л (диапазон от 4,7 до 11,8 мг/л). Значения AUC в соответствующих возрастных группах составили 17,4 мг*ч/л (диапазон от 11,8 до 32,0 мг*ч/л) и 16,5 мг*ч/л (диапазон от 11,0 до 23,8 мг*ч/л). Эти значения соответствуют диапазону, о котором сообщается для взрослых пациентов при применении терапевтических доз препарата. На основании фармакокинетического анализа у детей с различными инфекциями предполагаемое среднее время полувыведения составляет приблизительно 4-5 часов.

Ципрофлоксацин - синтетический противомикробный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов.

Механизм действия

Ципрофлоксацин обладает активностью in vitro в отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительных бактерий. Механизм бактерицидного действия связан с ингибированием фермента ДНК-гиразы бактерий (топоизомераз II и IV типов, необходимых для считывания генетической информации), вследствие чего нарушается синтез (или репликация) ДНК и синтез клеточных белков бактерий, рост и деление бактерий, возникают выраженные морфологические изменения и в результате наступает гибель бактериальной клетки. Ципрофлоксацин действует бактерицидно на грамотрицательные бактерии как находящиеся в фазе деления, так и на находящиеся в фазе покоя: на грамположительные - только в фазе деления.

Механизмы резистентности

Резистентность in vitro к ципрофлоксацину часто обусловлена точечными мутациями бактериальной топоизомеразы и развивается медленно посредством многоступенчатых мутаций. Единичные мутации приводят скорее к снижению чувствительности, чем к развитию клинической устойчивости. Множественные мутации приводят к развитию клинической резистентности не только к ципрофлоксацину. но и другим препаратам хинолонового ряда. Также резистентность к ципрофлоксацину может формироваться и в результате снижения проницаемости клеточной стенки бактерий и/или активации выведения из микробной клетки (эффлюкс). Сообщается о развитии резистентности, обусловленной локализованными на плазмидах геном Qnr.

Механизмы резистентности, которые приводят к инактивации пенициллинов, цефалоспоринов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, вероятно, не нарушают антибактериальную активность ципрофлоксацина. Микроорганизмы, резистентные к этим препаратам, могут быть чувствительны к ципрофлоксацину. Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) обычно не превышает минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) более чем в 2 раза.

Тестирование чувствительности in vitro

Воспроизводимые критерии исследования чувствительности к ципрофлоксацину. утвержденные Европейским комитетом по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST), представлены в таблице ниже.

Европейский комитет по определению чувствительности к антибиотикам. Пограничные значения МИК (мг/л) в клинических условиях для ципрофлоксацина.

1 Staphylococcus spp. - пограничные значения для ципрофлоксацина связаны с высокодозной терапией.

2 Streptococcus pneumoniae - дикий тип S. pneumoniae не считается чувствительным к ципрофлоксацину и. таким образом, относится к категории микроорганизмов с промежуточной чувствительностью.

3 Штаммы со значением МИК, превышающим пороговое соотношение чувствительные/умеренно чувствительные, встречаются очень редко, и до сих пор сообщений о них не было. Тесты по идентификации и противомикробной чувствительности при обнаружении таких колоний необходимо повторить, и результаты должны быть подтверждены при анализе колоний в референсной лаборатории. До тех пор, пока не будут получены доказательства клинического ответа для штаммов с подтвержденными значениями МИК, превышающими использующийся в настоящее время порог резистентности, они должны рассматриваться как резистентные.

Haemophilus spp. /Moraxella spp. - возможно выявление штаммов Haemophilus influenzae с низкой чувствительностью к фторхинолонам (МИК для ципрофлоксацина - 0,125-0,5 мг/л). Доказательств клинического значения низкой резистентности при инфекции дыхательных путей, вызванных Haemophilus influenzae, нет.

4 Пограничные значения, не связанные с видами микроорганизмов, определялись на основе данных фармакокинетики/фармакодинамики и не зависят от распределения МИК для специфических видов. Они применимы только для видов, для которых не был определен порог чувствительности, специфичный для вида, а не для тех видов, для которых не рекомендуется проводить тестирование чувствительности. Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим желательно располагать местной информацией о резистентности, особенно при лечении серьезных инфекций.

Данные института клинических и лабораторных стандартов для пограничных значений МИК (мг/л) и диффузионного тестирования (диаметр зоны, мм) с использованием дисков, содержащих 5 мкг ципрофлоксацина. представлены в таблице ниже.

Институт клинических и лабораторных стандартов. Пограничные значения МИК (мг/л) диффузионного тестирования (мм) с использованием дисков.

а этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Мюллера-Хинтона (САМНВ). который инкубируют с доступом воздуха при температуре 35±2 °С в течение 16-20 ч для штаммов Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, другим бактериям, не относящимся к семейству Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp., Enterococcus spp., и Bacillus anthracis; 20-24 ч для Acinetobacter spp., 24 ч для Y. Pestis (при недостаточном росте инкубировать еще 24 ч).

б этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков с применением агара Мюллера-Хинтона, который инкубируют с доступом воздуха при температуре 35±2 °С в течение 16-18 ч.

в этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков для определения чувствительности с Haemophilus influenzae и Haemophilus parainfluenzae с применением бульонной тестовой среды для Haemophilus spp. (НТМ), которую ингибируют с доступом воздуха при температуре 35±2 °С в течение 20- 24 ч.

г этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков с применением НТМ. которую инкубируют в 5% СО2 при температуре 35±2 °С в течение 16-18 ч.

д этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам чувствительности (диффузионные тесты с использованием дисков для зон и раствор агара для МИК) с применением гонококкового агара и 1% установленной ростовой добавки при температуре 36±1 °С (не превышающей 37 °С) в 5% СО2 в течение 20-24 ч.

е этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Мюллера-Хинтона (САМНВ) с добавлением 5% крови овец, который инкубируют в 5% СО2 при 35±2 °С в течение 20-24 ч.

ж этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Мюллера-Хинтона (САМНВ) с добавлением определенной 2% ростовой добавкой, который инкубируют с доступом воздуха при 35±2 °С в течение 48 ч.

In vitro чувствительность к ципрофлоксацину

Распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. При тестировании чувствительности отдельных штаммов желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении серьезных инфекций. Если местная распространенность резистентности такова, что польза применения препарата, по крайней мере, в отношении нескольких типов инфекций, сомнительна, то необходимо проконсультироваться со специалистом.

In vitro была продемонстрирована активность ципрофлоксацина в отношении следующих чувствительных штаммов микроорганизмов:

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus spp.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Aeromonas spp., Moraxella catarrhalis, Brucella spp., Neisseria meningitidis, Citrobacter koseri, Pasternella spp., Francisella tularensis, Salmonella spp., Haemophilus ducreyi, Shigella spp., Haemophilus influenzae, Vibrio spp., Legionella spp,. Yersinia pestis.

Анаэробные микроорганизмы: Mobiluncus spp.

Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae.

Была продемонстрирована варьирующая степень чувствительности к ципрофлоксацину для следующих микроорганизмов: Acinetobacter baumannii , Burkholderia cepacia, Campylobacter spp., Citrobacter freundii, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae.

Считается, что природной резистентностью к ципрофлоксацину обладают Staphylococcus aureus (метициллин-резистентный), Stenotrophomonas maltophilia , Actinomyces spp., Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, анаэробные микроорганизмы (за исключением Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes.

Неосложненные и осложненные инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к ципрофлоксацину микроорганизмами:

Взрослые

• инфекции дыхательных путей. Ципрофлоксацин рекомендуется назначать при пневмониях, вызванных Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus spp., Moraxella catarrhal is, Legionella spp. и Staphylococcus spp.;
• инфекции среднего уха (средний отит), придаточных пазух (синусит), особенно, если эти инфекции вызваны грамотрицательными бактериями, включая Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus spp.;
• инфекции глаз;
• инфекции почек и/или мочевыводящих путей;
• инфекции половых органов (гонорея, простатит, аднексит);
• инфекции брюшной полости (бактериальные инфекции желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей, перитонит);
• инфекции кожи и мягких тканей;сепсис;
• инфекции или профилактика инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом (пациенты, принимающие иммунодепрессанты или пациенты с нейтропенией;
• селективная деконтаминация кишечника у пациентов со сниженным иммунитетом;
• профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthrасis).

Необходимо принимать во внимание действующие официальные руководства о правилах применения антибактериальных средств.

Дети

• лечение осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом легких от 5 до 17 лет;
• профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthrасis).

Повышенная чувствительность к ципрофлоксацину или другим препаратам группы фторхинолонов а также к вспомогательным веществам.

Одновременный прием с тизанидином из-за клинически значимых побочных эффектов (риск выраженного снижения артериального давления, сонливости), связанных с увеличением концентрации тизанидина в плазме крови.

Детский возраст до 18 лет (кроме терапии осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом легких от 5 до 17 лет: профилактики и лечения легочной формы сибирской язвы).

Беременность, период лактации.

С осторожностью:

Выраженная почечная и/или печеночная недостаточность; миастения gravis; пожилой возраст; дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; эпилепсия (в т.ч. в анамнезе), снижение порога судорожной готовности (или судорожные припадки в анамнезе); выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, органические поражения головного мозга или инсульт; психические заболевания (депрессия, психоз); поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами; повышенный риск удлинения интервала QT или развития аритмии типа "пируэт" (например, синдром врожденного удлинения интервала Q Г); заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); электролитный дисбаланс (например, при гипокалиемии, гипомагниемии); одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмические IA и III классов, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики); одновременное применение с ингибиторами изоферментов СYP 450 1А2 (в том числе теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, клозапин, ропинирол, оланзапин и др).

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицируют в соответствии с частотой их развития: очень часто (>1/10), часто (1/10- 1/100), нечасто (1/100-1/1000), редко (1/1000-1/10000). очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: Нечасто - грибковые суперинфекции; Редко - псевдомембранозный колит (в очень редких случаях с возможным смертельным исходом).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Нечасто - эозинофилия; Редко - анемия, нейтропения. тромбоцитопения. лейкоцитоз, тромбоцитемия. лейкопения; Очень редко - гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения (угрожающая жизни), угнетение костномозгового кроветворения (угрожающее жизни).

Нарушения со стороны иммунной системы: Редко - аллергические реакции, аллергический отек/ангионевротический отек; Очень редко - анафилактические реакции, анафилактический шок (угрожающий жизни), сывороточная болезнь.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Нечасто - снижение аппетита и количества принимаемой пищи; Редко - гипогликемия, гипергликемия.

Нарушения психики: Нечасто - психомоторная гиперактивность/ажитация; Редко - спутанность сознания, дезориентация, тревожность, депрессия (которая может приводить к само повреждающему поведению, такому как суицидальные поступки/мысли. а также попытка суицида или удавшийся суицид), "кошмарные" сновидения, галлюцинации; Очень редко - психотические реакции депрессия (которые могут приводить к само повреждающему поведению, такому как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид).

Нарушения со стороны нервной системы: Нечасто - головокружение, головная боль, нарушение сна, нарушение вкуса; Редко - тремор, судороги (включая приступы эпилепсии), вертиго, гипестезии, парестезии и дизестезии; Очень редко - мигрень, нарушение координации движений, нарушение обоняния, гиперестезия, доброкачественная внутричерепная гипертензия; Частота неизвестна: периферическая нейропатия и полинейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения: Редко - нарушение зрения; Очень редко - нарушение цветового восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: Редко - временная тугоухость, шум в ушах, потеря слуха.

Нарушения со стороны сердца: Редко - тахикардия; Частота неизвестна: удлинение интервала QT, желудочковые аритмии (в том числе типа "пируэт").

Нарушения со стороны сосудов: Редко - вазодилатация, снижение артериального давления, "приливы" крови к лицу; Очень редко - васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Редко - нарушение дыхания (включая бронхоспазм), одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Часто - тошнота, диарея; Нечасто - диспепсия, рвота, боли в животе, метеоризм; Очень редко - панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Нечасто - повышение активности "печеночных" трансаминаз. повышение концентрации билирубина; Редко - нарушение функции печени, желтуха, гепатит (неинфекционный); Очень редко - гепатонекроз (прогрессирующий до угрожающей жизни печеночной недостаточности).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Нечасто - зуд, сыпь, крапивница; Редко - реакции фоточувствительности, образование волдырей; Очень редко - точечные кровоизлияния на коже (петехии), мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), узловатая эритема, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела); Частота неизвестна: генерализованная пустулезная экзантема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: Нечасто - артралгия, скелетно-мышечная боль (в том числе боль в конечностях, боль в спине, боль в груди); Редко - миалгия, артрит, тендовагинит, повышение мышечного тонуса, мышечные судороги; Очень редко - мышечная слабость, тендинит, разрывы сухожилий (преимущественно ахилловых), обострение симптомов миастении.

Нарушения со стороны почек и мочевыводяших путей: Нечасто - нарушение функции почек; Редко - почечная недостаточность, гематурия, кристаллурия, тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: Часто - реакции в месте введения препарата; Нечасто - лихорадка; Редко - отек, повышенное потоотделение; Очень редко - нарушение походки.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: Нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы; Редко - изменение концентрации протромбина, повышение активности амилазы; Частота неизвестна - повышение международного нормализованного отношения (у пациентов, получающих антагонисты витамина К).

Частота развития следующих побочных эффектов при внутривенном введении и при применении ступенчатой терапии ципрофлоксацина (при внутривенном введении препарата с последующим его приемом внутрь) выше, чем при приеме препарата внутрь: Часто - рвота, повышение активности "печеночных" трансаминаз,сыпь; Нечасто - тромбоцитопения, тромбоцитемия, спутанность сознания и дезориентация, галлюцинации, парестезии и дизестезии, судороги, вертиго, нарушения зрения, потеря слуха, тахикардия, вазодилатация, снижение артериального давления, обратимые нарушения функции печени, желтуха, почечная недостаточность, отеки; Редко - панцитопения, депрессия костного мозга, анафилактический шок, психтические реакции, мигрень, нарушения обоняния, нарушения слуха, васкулит, панкреатит, некроз тканей печени, петехии, разрыв сухожилий.

Дети: у детей часто сообщалось о развитии артропатий.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Симптомы: тошнота, рвота, спутанность сознания, психическое возбуждение.

Лечение: специфический антидот неизвестен. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента, проводить симптоматическую терапию, обеспечить достаточное поступление жидкости. С целью профилактики развития кристаллурии рекомендуется мониторировать функцию почек, включая pH и кислотность мочи. С помощью гемо- или перитонеального диализа может быть выведено лишь незначительное количество (менее 10%) препарата.