Тигацил в Санкт-Петербурге

Оранжевый лиофилизированный порошок или пористая масса.

Всасывание

Поскольку тигециклин вводят внутривенно, он характеризуется 100% биодоступностью.

Распределение

При концентрациях от 0,1 до 1,0 мкг/мл связывание тигециклина с белками плазмы in vitro варьирует приблизительно от 71% до 89%. В фармакокинетических исследованиях у животных и людей показано, что тигециклин быстро распределяется в тканях.

В организме человека равновесный объем распределения тигециклина, составил от 500 до 700 л (7-9 л/кг), что подтверждает экстенсивное распределение тигециклина за пределами плазмы и накопление его в тканях.

Данные о способности тигециклина проникать через гематоэнцефалический барьер в организме человека отсутствуют.

Равновесная максимальная концентрация (Cssmax) тигециклина в сыворотке составила 866±233 нг/мл при 30-минутных инфузиях и 634±97 нг/мл при 60-минутных инфузиях. Площадь под кривой "концентрация - время" (AUQ0-124 составила 2349±850 нг*час/мл.

Метаболизм

В среднем, менее 20% тигециклина подвергается метаболизму. Основным веществом, обнаруженным в моче и кале, был неизмененный тигециклин, однако были обнаружены также глюкуронид, N-ацетильный метаболит и эпимер тигециклина.

Тигециклин не подавляет метаболизм, опосредованный следующими шестью изоформами цитохрома CYP: 1А2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4. Он не является ни конкурентным ингибитором, ни необратимым ингибитором цитохрома Р 450.

Выведение

Отмечено, что 59% назначенной дозы выводится через кишечник (при этом большая часть неизмененного тигециклина поступает в желчь), а 33% выводится почками. Дополнительные пути выведения - глюкуронидация и экскреция неизмененного тигециклина почками.

Общий клиренс тигециклина после внутривенной инфузии составляет 24 л/час. На почечный клиренс приходится приблизительно 13% от общего клиренса. Тигециклин характеризуется полиэкспоненциальным выведением из сыворотки, средний терминальный период полувыведения из сыворотки после назначения повторных доз составляет 42 часа, однако наблюдаются значительные индивидуальные различия.

Печеночная недостаточность

У больных с легкими нарушениями функции печени фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменяется. Однако у больных со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) общий клиренс тигециклина был снижен на 25% и 55%, а период полувыведения увеличен на 23% и 43%, соответстве

У больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина<30 мл/мин) фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменялся, в том числе и на фоне гемодиализа. У больных с тяжелой почечной недостаточностью AUC была на 30% больше, чем у больных с нормальной почечной функцией.

Пожилые пациенты

Фармакокинетика тигециклина у пожилых, в целом, не отличалась от других возрастных групп.

Дети

Фармакокинетика тигециклина у пациентов моложе 18 лет не изучена.

Пол

Клинически значимые различия клиренса тигециклина у мужчин и женщин не установлены.

Раса

Клиренс тигециклина не зависит от расы.

Вес

Клиренс, в том числе нормализованный по массе тела, и AUC заметно не различались у больных с разной массой тела, в том числе, превышающей 125 кг. У пациентов с массой тела более 125 кг величина AUС была на 25% ниже. Данные о пациентах с массой тела более 140 кг отсутствуют.

Механизм действия

Антибиотик тигециклин принадлежит к классу глицилциклинов, структурно сходному с тетрациклинами. Ингибирует трансляцию белка у бактерий за счет связывания с 30S- субъединицей рибосомы и блокирования проникновения молекул аминоацил-тРНК на А- сайт рибосомы, что препятствует включению аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи.

Считается, что тигециклин обладает бактериостатическими свойствами. При 4-кратной минимальной подавляющей концентрации (МПК) тигециклина наблюдалось уменьшение на два порядка числа колоний Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli. Бактерицидное действие тигециклина отмечено в отношении Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Legionella pneumophila.

Механизм развития устойчивости

Тигециклин может преодолевать два основных механизма резистентности микроорганизмов, наблюдаемых в отношении тетрациклинов: рибосомальную защиту и активное выведение. Кроме того, активность тигециклина не подавляется ни действием бета-лактамаз (включая бета-лактамазы расширенного спектра), ни модификацией чувствительных к антибиотику участков бактериальной оболочки, ни путем активного выведения антибиотика из бактериальной клетки или модификацией мишени воздействия (например, гиразы/топоизомеразы). Таким образом, тигециклин обладает широким спектром антибактериальной активности. Однако у тигециклина отсутствует защита против механизма резистентности микроорганизмов в виде активного выведения из клетки, кодируемого хромосомами Proteeae (см. ниже) и Pseudomonas aeruginosa (система оттока MexXY-OprM). Между тигециклином и большинством классов антибиотиков не существует перекрестной устойчивости.

В целом, микроорганизмы, принадлежащие к семейству Proteeae (.Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp.), менее чувствительны к тигециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Кроме того, обнаружена некоторая приобретенная устойчивость у Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes и Enterobacter cloacae. Пониженная чувствительность представителей обеих групп к тигециклину обусловлена сверхэкспрессией гена неспецифичного активного выведения АсгАВ, обеспечивающего резистентность ко многим лекарственным веществам. Описана пониженная чувствительность к тигециклину и Acinetobacter baumannii.

Контрольные значения МПК

Ниже перечислены контрольные значения МПК, установленные Европейской рабочей группой по тестированию чувствительности к антибиотикам (EUCAST).

Staphylococcus spp. S< 0,5 мг/л и R >0,5 мг/л (S - чувствительные, R- резистентные) Streptococcus spp., кроме S. pneumoniae S< 0,25 мг/л и R >0,5 мг/л Enterococcus spp. S<0,25 мг/л и R >0,5 мг/л Enterobacteriaceae S< 1(Л) мг/л и R >2 мг/л.

Вне зависимости от вида возбудителя S<0,25 мг/л и R >0,5 мг/л.

(Л) Отмечена сниженная активность тигециклина in vitro против Proteus, Providencia и Morganella spp.

В отношении Acinetobacter, Streptococcus pneumoniae, других стрептококков, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoea и Neisseria meningitidis, не получено убедительных доказательств эффективности тигециклина.

Тигециклин доказал свою эффективность для лечения интраабдоминальных инфекций, вызванных анаэробными бактериями, независимо от показателей МПК, фармакокинетичееких/фармакодинамических параметров. В связи с вышесказанным контрольные значения МПК не представлены. Следует отметить широкий диапазон МПК тигециклина для микроорганизмов, принадлежащих к родам Bacteroides и Clostridium, в ряде случаев превышающие 2 мг/л.

Имеются лишь ограниченные данные о клинической эффективности тигециклина при энтерококковых инфекциях. Тем не менее, показана положительная реакция на лечение тигециклином полимикробных интраабдоминальных инфекций.

Чувствительность

Распространенность приобретенной устойчивости у отдельных видов бактерий может варьировать в зависимости от времени и географического положения.

Чувствительность микроорганизмов к тигециклину

Грам-положительные аэробы: Enterococcus spp.+; Enterococcus avium; Enterococcus casseliflavus; Enterococcus faecalis1,2 (включая чувствительные к ванкомицину штаммы); Enterococcus faecalis (включая резистентные к ванкомицину штаммы); Enterococcus gallinarum4 Staphylococcus aureus1, 2 (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы); Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы); Staphylococcus haemolyticus; Streptococcus agalactiae1; Группа Streptococcus aneinosus 1,2 (включая S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus); Streptococcus pyogenes1; Streptococcus pneumoniae3 (пенициллин- чувствительные штаммы); Streptococcus pneumoniae (пенициллин - резистентные штаммы); Группа Streptococci viridans.

Грам-отрицательные аэробы: Aeromonas hvdrophilia; Citrobacter ffeundii 2; Citrobacter koseri; Enterobacter aerogenes; Enterobacter cloacae 2; Escherichia coli 1,2 (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу широкого спектра); Haemophilus influenzae 3; Haemophilus parainfluenzae; Klebsiella oxvtoca2; Klebsiella pneumoniae 1,2 (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу широкого спектра); Legionella pneumophila3; Moraxella catarrhalis; Serratia marcescens; Bacteroides fragilis group+ 1,2; Clostridium perfringens+ 2; Peptostreptococcus spp. +2; Peptostreptococcus micros; Prevotella spp.

Атипичные микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae ++; Chlamvdiapneumoniae+.

Виды, у которых возможно развитие приобретенной устойчивости: Acinetobacter baumannii; Burkholderia cepacia; Morganella morganii; Providencia spp.; Proteus spp.; Stenotrophomonas maltophilia.

Микроорганизмы, обладающие собственной устойчивостью: Pseudomonas aeruginosa.

1,2,3 виды, по отношению к которым в клинических исследованиях продемонстрирована удовлетворительная активность.

+ см. выше раздел.

++ серология.

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, за исключением инфекций при синдроме диабетической стопы.

Осложненные интраабдоминальные инфекции.

Внебольнйчная пневмония.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата или к антибиотикам класса тетрациклинов.

С осторожностью: тяжелая печеночная недостаточность

Наиболее часто наблюдаются тошнота (26%) и рвота (18%), которые обычно возникают в начале лечения (в первый или второй день лечения) и, в большинстве случаев, имеют легкое или среднетяжелое течение. В большинстве. случаев данные побочные реакции развиваются на ранних этапах лечения (1-2 дня).

Причиной прекращения терапии Тигацилом чаще всего являлись тошнота (1%) и рвота (1%).

Побочные эффекты представлены по органам и системам в классификации: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до<1/10); нечасто (от >1/1000 до<1/100); редко (от >1/10000 до<1/1000); очень редко (<1/10000), единичные случаи (спонтанные постмаркетинговые сообщения).

Со стороны системы крови и органов кроветворения - Часто: увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), увеличение протромбинового времени (ПВ), анемия; Нечасто: эозинофилия, увеличение международного нормализованного отношения (МНО); Единичные случаи: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы - Единичные случаи анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны нервной системы - Часто: головокружение, головная боль. Нечасто: извращение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы - Часто: флебит; Нечасто: тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта - Очень часто: тошнота, рвота, диарея; Часто: боль в животе, диспепсия, анорексия; Нечасто: острый панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы - Часто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) - в сыворотке*, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке*, гипербилирубинемия; Нечасто: желтуха; Единичные случаи: выраженные нарушения функции печени и печеночная недостаточность, холестаз.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки - Часто: зуд, сыпь; Единичные случаи: тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса- Джонсона.

Со стороны мочеполовой системы - Нечасто: вагинальный кандидоз, вагинит, лейкорея.

Общие реакции и реакции в месте введения - Часто: астения, замедленное заживление ран, абсцесс, инфекции; Нечасто: воспаление, боль, отек и флебит в месте инъекции, озноб, септический шок, аллергические реакции.

Лабораторные показатели - Часто: повышение азота мочевины крови, повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке, , повышение активности амилазы в сыворотке, гипопротеинемия; Нечасто: повышение креатинина в крови, гипокальциемия гипонатриемия, гипогликемия.

Со стороны дыхательной системы - Часто: пневмония.

* повышение активности АЛТ и‘ ACT отмечали чаще после окончания терапии препаратом Тигацил.

Не описана. Внутривенное введение тигециклина здоровым добровольцам в дозе 300 мг при 60-минутнОй продолжительности введения приводило к учащению тошноты и рвоты. Гемодиализ не обеспечивает удаления тигециклина.