Теваграстим в Санкт-Петербурге

Раствор для внутривенного и подкожного введения 60 млн. МЕ/мл.

Прозрачная бесцветная жидкость.

При внутривенном и подкожном введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После подкожного введения терапевтических доз его концентрация превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Объем распределения составляет 150 мл/кг.

Независимо от способа введения, элиминация филграстима протекает по правилам кинетики 1-го порядка. Период полувыведения - 3,5 ч, клиренс равен 0,6 мл/мин/кг.

Длительное назначение филграстима до 28 дней после аутологичной трансплантации костного мозга не приводит к кумуляции и увеличению периода полувыведения.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечается увеличение максимальной концентрации (Сmax) и показателя площади под кривой (AUC), и снижение значений объема распределения и клиренса по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.

Филграстим - высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Он вырабатывается штаммом Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека.Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) - гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения, с небольшим увеличением числа моноцитов. У больных с тяжелой хронической нейтропенией.

Филграстим может вызывать незначительное увеличение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов.

Филграстим дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50 % в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1-7 дней. Продолжительность действия при внутривенном введении может укорачиваться. Филграстим значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении, уменьшая необходимость и длительность стационарного лечения у больных, получающих химиотерапию цитостатиками или миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.

Больные, получающие филграстим и цитотоксическую химиотерапию, требуют меньших доз антибиотиков по сравнению с больными, получающими только цитотоксическую химиотерапию.

Лечение филграстимом значительно уменьшает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений.

Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК также может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Применение ПСКК, мобилизованных с помощью филграстима, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении, опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.

Эффективность и безопасность филграстима у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической, идиопатической нейтропенией) филграстим стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекционных осложнений.

Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальное содержание нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении филграстима не отмечено.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.

Ежедневно подкожно (п/к) или в виде коротких внутривенных (в/в) инфузий (30минутных) на 5% растворе декстрозы до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум (надир) и не вернется в диапазон нормальных значений. Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Предпочтителен п/к путь введения.

При необходимости в/в введения требуемое количество препарата вводится из шприца во флакон или пластиковый контейнер с 5% раствором декстрозы, затем производится 30минутная инфузия разведенного препарата. Шприцы с препаратом Теваграстим предназначены только для однократного использования.

Указания по разведению.

Препарат Теваграстим разводят только 5% раствором декстрозы, нельзя разводить 0,9% раствором натрия хлорида. Разведенный препарат может адсорбироваться стеклом и пластмассами. Если препарат разводится до концентрации менее 15 мкг/мл (менее 1,5 млн. МЕ/мл), то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарную дозу препарата Теваграстим менее 300 мкг (менее 30 млн. ME) следует вводить с добавлением 0,2 мл 20% раствора альбумина человека. Нельзя разводить Теваграстим до конечной концентрации менее 2 мкг/мл (менее 0,2 млн. МЕ/мл).

Готовый раствор препарата Теваграстим должен храниться при температуре от 2 до 8 °С не более суток.

Нейтропения, фебрильная нейтропения у пациентов, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также нейтропения и ее клинические последствия у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови, в т.ч. после миелосупрессивной терапии.

Тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов (АКН) 0,5 х 109/л и менее) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

Стойкая нейтропения (АКН 1,0 х 109/л и менее) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.

Повышенная чувствительность к активному веществу (филграстим) или другим компонентам препарата; тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями; применение препарата с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных; одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией; терминальная стадия хронической почечной недостаточности; период грудного вскармливания; новорожденный возраст (до 28 дней жизни).

Пациенты с онкологическими заболеваниями.

Наиболее частыми нежелательными эффектами, связанными с применением филграстима в рекомендуемой дозе, были легкие или умеренные костно-мышечные боли (у 10% пациентов) и сильные костно-мышечные боли (у 3% пациентов). Костно-мышечные боли обычно устранялись с помощью стандартного лечения анальгетиками. Менее частыми нежелательными эффектами были нарушения мочеиспускания (преимущественно дизурия легкой и средней степени тяжести).

Филграстим не увеличивал частоту нежелательных реакций, связанных с цитотоксической химиотерапией. Нежелательные эффекты с одинаковой частотой наблюдались у пациентов при применении филграстима/химиотерапии и плацебо/химиотерапии, включая тошноту и рвоту, алопецию, диарею, усталость, отсутствие аппетита, воспаление слизистых оболочек (мукозит), головную боль, кашель, кожную сыпь, боль в груди, общую слабость, боль в горле, запор и неспецифическую боль.

Обратимое, дозозависимое и обычно легкое или умеренное повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩФ), концентрации мочевой кислоты и активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови наблюдалось при применении филграстима в рекомендуемых дозах приблизительно у 50%, 35%, 25% и 10% пациентов соответственно.

Изредка наблюдалось транзиторное снижение артериального давления (АД), не требующие терапевтического вмешательства.

Сообщалось о реакции "трансплантат против хозяина" и смерти пациентов, получающих ГКСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Иногда у пациентов, получающих высокодозную химиотерапию с последующей аутологической трансплантацией костного мозга, отмечали нарушения со стороны сосудов, в том числе веноокклюзионную болезнь и нарушения, связанные с водным обменом в организме. Причинно-следственная связь с применением филграстима в этих случаях не установлена.

Очень редкие случаи кожного васкулита были зарегистрированы у пациентов, получавших филграстим. Механизм развития васкулита у пациентов, получающих филграстим не установлен.

Имеются редкие сообщения о развитии синдрома Свита (острый фибрильный дерматоз). Поскольку, значительная часть этих пациентов страдала от лейкемии, которая, как известно, ассоциируется с синдромом Свита, причинно-следственная связь с филграстимом не установлена.

В отдельных случаях наблюдали обострение ревматоидного артрита.

Сообщалось о развития псевдоподагры у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших филграстим.

Были зарегистрированы редкие нежелательные эффекты со стороны легких, включая интерстициальную пневмонию, отек легких и легочные инфильтраты, в единичных случаях с неблагоприятным исходом в виде дыхательной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), в том числе с летальным исходом.

Описаны единичные случаи возникновения симптомов, указывающих на реакции аллергического типа, в том числе анафилаксия, кожная сыпь, крапивница, отек Квинке, одышку, снижение АД, развивающиеся при введении первой дозы или последующем применении филграстима, были зарегистрированы у пациентов, получающих филграстим. Таких реакций было больше после внутривенного применения. В некоторых случаях, симптомы рецидивировали после повторного применения филграстима, что свидетельствует о причинно-следственной связи. Применение филграстима следует прекратить у пациентов, у которых развились тяжелые аллергические реакции.

Единичные случаи серповидно-клеточных кризов были зарегистрированы у пациентов с серповидно-клеточной анемией.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - повышение активности ЛДГ, ЩФ, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны сосудов: нечасто - синдром повышенной проницаемости капилляров; редко -сосудистые нарушения, ангиопатия.

Со стороны дыхательной системы: часто -кашель, боль в горле; очень редко - инфильтраты в легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота; часто - запор, диарея, анорексия, мукозит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности ГГТ.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - алопеция, кожная сыпь; очень редко - синдром Свита, кожный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в груди, костно-мышечная боль; очень редко - обострение ревматоидного артрита.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - нарушение мочеиспускания.

Прочие: часто - утомляемость, общая слабость; нечасто - неспецифическая боль.

Здоровые доноры при мобилизации ПСКК.

Очень часто наблюдались транзиторные слабые или умеренные костно-мышечные боли. Лейкоцитоз (более 50 х 109/л) наблюдался у 41% здоровых доноров и транзиторная тромбоцитопения (менее 100 х 109/л л) после применения филграстима и лейкофореза наблюдалась у 35% здоровых доноров. Транзиторное незначительное повышение активности ЩФ, ЛДГ, аспартатаминотрансферазы (ACT) и концентрации мочевой кислоты в плазме крови были зарегистрированы у здоровых доноров, получающих филграстим (без клинических последствий).

Изредка сообщалось об обострении артрита. Изредка сообщалось о симптомах, указывающих на тяжелые аллергические реакции. Головная боль, как полагают, связанная с применением филграстима, была зарегистрирована у здоровых доноров при мобилизации ПСКК в исследованиях.

Частые, в основном, бессимптомные случаи спленомегалии и очень редкие случаи разрыва селезенки были зарегистрированы у здоровых доноров и пациентов, после введения Г-КСФ. У здоровых доноров нежелательные явления со стороны органов дыхания (кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтраты в легких, одышка и гипоксия) наблюдались очень редко при применении филграстима в пострегистрационный период.

В пострегистрационный период были зарегистрированы случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров при применении Г-КСФ. Они, как правило, наблюдались у пациентов с прогрессирующим злокачественным заболеванием, сепсисом, принимающих одновременно несколько препаратов для химиотерапии или проходящих аферез. Синдром повышенной проницаемости капилляров, может угрожать жизни, если лечение затягивается. Нечасто наблюдался этот синдром у здоровых доноров при мобилизации ПСКК после введения Г-КСФ.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкоцитоз, тромбоцитопения; нечасто - нарушения со стороны селезенки.

Со стороны иммунной системы: нечасто -тяжелые аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - повышение активности ЩФ, ЛДГ; нечасто - повышение активности ACT.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сосудов: нечасто - синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - костно-мышечные боли; нечасто - обострение ревматоидного артрита.

Пациенты с ТХН.

Частота нежелательных эффектов, связанных с применением филграстима у пациентов с ТХН, имеет тенденцию к снижению с течением времени. Наиболее частыми нежелательными эффектами, связанными с применением филграстима, были боли в костях и мышцах. Также наблюдались увеличение селезенки, прогрессирующая в некоторых случаях, и тромбоцитопения. Головная боль и диарея обычно наблюдались вскоре после начала лечения филграстимом менее чем у 10% пациентов. Также сообщалось об анемии и носовых кровотечениях.

Наблюдалось транзиторное увеличение концентрации мочевой кислоты, активности ЛДГ, ЩФ в плазме крови без клинических последствий. Также наблюдалось транзиторное умеренное снижение концентрации глюкозы в крови после еды.

Нежелательные эффекты, возможно связанные с применением филграстима, и, как правило, наблюдавшиеся у менее чем 2% пациентов с ТХН, были реакции в месте инъекции, головная боль, увеличение печени, боль в суставах, алопеция, остеопороз, и кожная сыпь. Во время длительного применения филграстима сообщалось о развитии кожного васкулита у 2% пациентов с ТХН, а также об очень редких случаях протеинурии/гематурии.

Со стороны крови и лимфатической системы:.

• Очень часто - анемия, спленомегалия;
• Часто - тромбоцитопения;
• Нечасто - нарушения со стороны селезенки.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение концентрации глюкозы в крови, повышение ЩФ, ЛДГ, гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, кожная сыпь, кожный васкулит, боль в месте инъекции.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в костях и мышцах; часто - остеопороз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гематурия, протеинурия.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией.

Постоянно наблюдались слабые и умеренные костно-мышечные боли и миалгия, связанные с применением филграстима. Частота возникновения болей сходна с таковой у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Увеличение селезенки, связанное с применением филграстима, наблюдалось менее чем у 3% пациентов. Во всех случаях при физикальном обследовании наблюдалась спленомегалия легкой и средней тяжести с благоприятным клиническим течением; не было ни одного случая гиперспленизма и спленэктомии.

Спленомегалия довольно часто встречается у пациентов, страдающих ВИЧ-инфекцией, а также присутствует в разной степени выраженности у большинства пациентов, больных СПИДом. В этих случаях связь спленомегалии с применением филграстима остается неясной.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нарушение со стороны селезенки.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - костно-мышечная боль.

Случаи передозировки филграстима не отмечены. Через 1-2 дня после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50 % и возвращается к нормальному уровню через 1-7 дней.