Стиварга в Санкт-Петербурге

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено «40», на другой стороне — «BAYER».

Всасывание. После приема таблеток регорафениба его средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 69–83%.

Среднее значение Cmax регорафениба в плазме крови составляет около 2,5 мг/л приблизительно через 3–4 ч после однократной пероральной дозы регорафениба 160 мг (4 табл. по 40 мг).

Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) достигается после приема завтрака с низким содержанием жиров по сравнению с приемом после завтрака с высоким содержанием жиров или приемом натощак. По сравнению с приемом натощак экспозиция регорафениба увеличивается на 48% — при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров и на 36% — при приеме после завтрака с низким содержанием жиров. По сравнению с приемом натощак экспозиция метаболитов М-2 и М-5 выше при приеме регорафениба после завтрака с низким содержанием жиров и ниже при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение. AUC демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 ч после приема дозы, что связано с печеночно-кишечной рециркуляцией препарата. Связь регорафениба с белками плазмы крови in vitro высокая и составляет 99,5%.

Метаболизм. Метаболизм регорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. В плазме выявляются два основных и шесть второстепенных метаболитов регорафениба. Основные циркулирующие в плазме крови метаболиты регорафениба М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) обладают фармакологической активностью и их Css, сходны с Css регорафениба.

In vitro связь М-2 и М-5 с белками крови выше, чем у регорафениба и составляет 99,8 и 99,95% соответственно.

Метаболиты могут быть восстановлены и гидролизованы микрофлорой ЖКТ, при этом возможно повторное всасывание неконъюгированного препарата и его метаболитов (печеночно-кишечная рециркуляция).

Выведение. T1/2 регорафениба и его метаболита М-2 из плазмы составляет от 20 до 30 ч после приема внутрь. Средний T1/2 метаболита М-5 составляет около 60 ч (40–100 ч).

Приблизительно 90% дозы радиоактивного препарата выводятся в течение 12 дней после его приема, при этом 71% выводится через кишечник (47% — в виде исходного соединения и 24% — в виде метаболитов) и около 19% — почками в виде глюкуронидов. В равновесном состоянии выведение глюкуронидов почками уменьшается и составляет меньше 10%. Исходное соединение, обнаруженное в каловых массах, может быть продуктом желудочно-кишечного расщепления глюкуронидов, или продуктом восстановления метаболита М-2 (N-оксида), или остатком неабсорбированного препарата.

Линейность/нелинейность. Системное воздействие регорафениба при Css возрастает пропорционально дозе при дозе до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг. Накопление препарата при Css приблизительно в 2 раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует T1/2 и частоте приема ЛС.

После перорального приема регорафениба в дозе 160 мг его средняя Css в плазме крови достигает 3,9 мг/л (8,1 мкмоль). Соотношение Cmax и Cmin регорафениба в плазме крови составляет менее 2.

Для обоих метаболитов М-2 и М-5 свойственно нелинейное накопление в плазме крови. После однократного приема регорафениба концентрации метаболитов М-2 и М-5 намного ниже, чем у исходного соединения. Css М-2 и М-5 сопоставимы с Css регорафениба.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Нарушение функции печени. У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности, фармакокинетические параметры регорафениба были такими же, как у пациентов с нормальной печеночной функцией. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика регорафениба не изучена. Поскольку печень имеет большое значение в выведении регорафениба, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата.

Нарушение функции почек. У пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 в равновесном состоянии является такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности или терминальной стадией почечной недостаточности фармакокинетика регорафениба не изучена.

Пожилой возраст. Влияние возраста на фармакокинетику регорафениба у пациентов от 29 до 85 лет не обнаружено.

Пол. Не выявлено различий в фармакокинетике регорафениба в зависимости от пола.

Этническая принадлежность. Не выявлено различий в фармакокинетических параметрах регорафениба в зависимости от принадлежности к этнической группе.

Электрофизиология сердца/удлинение QT. У пациентов с онкологическими заболеваниями не было выявлено удлинение интервала QT в равновесном состоянии при приеме регорафениба в дозе 160 мг.

Механизм действия. Регорафениб является ингибитором многочисленных протеинкиназ, включая киназы, участвующие в ангиогенезе опухоли (VEGFR -1,-2,-3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFF600E), а также входящие в состав микроокружения опухоли (PDGFR, FGFR).

В частности, регорафениб ингибирует мутантную киназу KIT, ключевой онкогенньй фактор в развитии стромальных опухолей ЖКТ. Благодаря этому, регорафениб блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях было показано, что регорафениб оказывает выраженное противоопухолевое действие на широком спектре опухолевых моделей, включая колоректальный рак и гастроинтестинальные стромальные опухоли. Эффект препарата связан с его антиангиогенным и антипролиферативным воздействием. Кроме того, регорафениб показывает антиметастатическое действие in vivo. Основные метаболиты препарата в организме человека (М-2 и М-5) по своей эффективности на моделях in vitro и in vivo сопоставимы с регорафенибом.

• метастатический колоректальный рак у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми препаратами, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) при диком типе KRAS;
• неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или непереносимости данного вида лечения.

• повышенная чувствительность к регорафенибу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• тяжелая степень почечной недостаточности (опыт клинического применения отсутствует);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Необходимо соблюдать дополнительную осторожность при назначении препарата в следующих ситуациях:

• при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести;
• при наличии мутации KRAS в опухоли;
• при наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном применении с антикоагулянтами и другими препаратами, повышающими риск кровотечений;
• при ишемической болезни сердца.

Общий профиль безопасности препарата Стиварга® оценивается на данных клинических исследований с участием более 1200 пациентов, получавших терапию в плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы. Данная группа включала 500 пациентов с метастатическим колоректальным раком и 132 пациента с гастроинтестинальными стромальными опухолями.

В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30% пациентов) были астения/усталость, ладонно-подошвенная эритродизестезия, диарея, снижение аппетита и потребления пищи, повышение АД, дисфония, инфекции.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями при приеме препарата Стиварга® были поражения печени, кровотечения, прободение ЖКТ.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата Стиварга® в ходе клинических исследований, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до<1/10), нечасто (от ≥1/1000 до<1/100), редко (от ≥1/10000 до<1/1000).

Для классификации и описания конкретной реакции, ее синонимов и связанных с ней состояний, используется наиболее подходящий термин из MedDRA.

В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — лейкопения.

Со стороны сердца и сосудов: очень часто — кровотечения1, повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, ишемия миокарда, гипертонический криз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — дисфония.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — ладонно-подошвенная эритродизестезия, кожная сыпь, алопеция; часто — сухость кожи, эксфолиативный дерматит; нечасто — поражение ногтей, мультиформная эритема; редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, стоматит, рвота, тошнота; часто — нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит; нечасто — прободение ЖКТ1, свищ ЖКТ.

Со стороны печени и желчевыводяших путей: очень часто — гипербилирубииемия; часто — повышение активности трансаминаз; нечасто — тяжелое нарушение функции печени^1,2.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — тремор; редко — синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — мышечно-скелетная ригидность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия.

Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита и потребления пищи; часто — гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела; часто — увеличение активности амилазы и липазы, отклонение от нормального значения MHO.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко — кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения/общая слабость, боль различной локализации, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек.

1 Сообщалось о летальном исходе в результате неблагоприятной реакции.

2 В соответствии с критериями Международной рабочей группы экспертов по лекарственному поражению печени.

Поражения печени. Тяжелое лекарственное поражение печени со смертельным исходом наблюдалось у трех пациентов из более чем 1200 пациентов, принимавших участие во всех клинических исследованиях и получавших терапию препаратом Стиварга® (0,25%). У двоих из данных пациентов отмечались метастазы в печени. Дисфункция печени у данных пациентов началась в течение первых двух месяцев терапии и характеризовалась повреждением гепатоцитов с повышением активности трансаминаз >20×ВГН, сопровождаемым увеличением концентрации билирубина. В результате биопсии печени у двух пациентов был обнаружен некроз клеток печени с воспалительным инфильтратом.

Кровотечения. В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы общая частота кровотечений у пациентов, получавших препарат Стиварга®, составила 19,3%. Большинство случаев кровотечения имели легкую или умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 16,9%). Наиболее часто отмечалось носовое кровотечение (7,6%).

Летальные исходы у пациентов, получавших препарат Стиварга®, отмечались редко (0,6%) и чаще были связаны с поражением дыхательной, пищеварительной и мочеполовой систем.

Инфекции. В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы инфекционные заболевания чаще отмечались у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (все степени: 31% по сравнению с 14,4%). Чаще инфекции у пациентов, получавших препарат Стиварга®, имели легкую или умеренную степень выраженности (1-я и 2-я степень: 22,9%) и включали инфекции мочевыводящих путей (6,8%), назофарингит (4,2%), а также кандидоз кожи и слизистых и системный микоз (2,4%). Не наблюдались различия по частоте летальных исходов в связи с развитием инфекции у пациентов, получавших препарат Стиварга® (0,6%) и у пациентов, получавших плацебо (0,6%).

Ладонно-подошвенная эритродизестезия. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы общая частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии у пациентов с метастатическим колоректальным раком, принимавших препарат Стиварга®, составила 45,2% и у пациентов, получающих плацебо — 7,1%. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии составила 66,7% — у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, и 15,2% — у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев ладонно-подошвенной эритродизестезии у пациентов, получавших препарат Стиварга® отмечалось во время первого цикла лечения и имело легкую или среднюю степень тяжести (1-я и 2-я степени: 28,6% у пациентов — с метастатическим колоректальным раком и 44,7% — у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии 3-й степени составила 16,6% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 22% у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями.

Повышение АД. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с метастатическим колоректальным раком общая частота случаев повышения АД составила 30,4% у пациентов, принимавших препарат Стиварга®, и 7,9% у пациентов, принимавших плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании Ш фазы у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота случаев повышения АД составила 59,1% — у пациентов, получавших препарат Стиварга®, и 27,3% — у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев повышения АД у пациентов, получавших препарат Стиварга®, было зарегистрировано в течение первого цикла лечения. При этом случаи повышения АД имели легкую и умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 22,8% — у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 31,1% — у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Частота случаев повышения АД 2-й степени составила 7,6% (у пациентов с колоректальным раком) и 27,3% (у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Был зарегистрирован один случай повышения АД 4-й степени у пациента с гастроинтестинальной стромальной опухолью.

Протеинурия. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы среди пациентов с метастатическим колоректальным раком частота случаев протеинурии, связанной с лечением, составила 7,4% у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, в сравнении с 2,4% у пациентов, принимавших плацебо. После развития протеинурии у 40,5% пациентов из группы препарата Стиварга® и 66,7% пациентов из группы плацебо состояние не вернулось к исходным значением. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы среди пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота случаев протеинурии составила 6,8% у пациентов, получающих терапию препаратом Стиварга®, в сравнении с 1,5% у пациентов, принимавших плацебо.

Со стороны сердца и сосудов. Во всех проводимых клинических исследованиях нежелательные явления в виде нарушений со стороны сердца (все степени) чаще регистрировались (20,5 относительно 10,4%) у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, в возрасте 75 лет или старше (N=78), чем у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, в возрасте до 75 лет (N=995).

Лабораторные и инструментальные данные. В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у 26,1% пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, и у 15,1% пациентов, получавших плацебо, концентрация ТТГ была выше ВГН. Значения ТТГ в 4 раза превышающие ВГН были зарегистрированы у 6,9% пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, и у 0,7% пациентов, принимавших плацебо. Концентрация свободного трийодтиронина (Т3 свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 25,6% пациентов, получающих терапию Стиварга®, и у 20,9% пациентов, получающих плацебо. Концентрация свободного тироксина (Т4 свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 8% пациентов в группе терапии препаратом Стиварга® и у 6,6% пациентов из группы плацебо. В целом, приблизительно у 7% пациентов, получающих терапию препаратом Стиварга®, развился гипотиреоз, требующий применения заместительной гормонотерапии.

Симптомы: в клинических исследованиях максимальная суточная доза препарата Стиварга® составляла 220 мг. Наиболее частыми нежелательными реакциями при данной дозе препарата были нежелательные реакции со стороны кожи, дисфония, диарея, воспаление слизистых оболочек, сухость слизистой оболочки полости рта, снижение аппетита, повышение АД, общая слабость.

Лечение: специфический антидот не известен. В случае передозировки прием препарата Стиварга® следует прекратить и применять стандартную симптоматическую терапию. Пациент должен находиться под наблюдением врача до стабилизации состояния.