Совальди в Санкт-Петербурге

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой ;желтого цвета, капсулообразные, с гравировкой "GSI" на одной стороне и "7977" - на другой.

При комнатной температуре

Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, которое подвергается интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90%) метаболит, GS-331007, не активен. Он формируется посредством последовательных и параллельных путей образования активного метаболита.

Всасывание

После приема внутрь ;софосбувир ;быстро всасывался, а его максимальная концентрация (Сmax ;) в плазме крови достигалась через 0,5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. Сmaxнеактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 ВГС, значения площади под кривой "концентрация- время" (АUС0-24) софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии была равна 1010 нг∙час/мл и 7200 нг∙час/мл, соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, ;АUС0-24 ;софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже, соответственно.

Прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раз, при этом наблюдалось незначительное влияние на ;Сmax. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).

Распределение

Софосбувир не является субстратом печеночных транспортеров, включая переносящий органические анионы транспортный полипептид (ОАТР) 1В1 или 1В3. Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит ;(GS-331007) ;не является ни субстратом, ни ингибитором почечных транспортеров, включая переносчик органических анионов ;(OAT) ;1 или 3, или переносчик органических катионов (ОСТ) 2, белков множественной лекарственной резистентности ;(MRP2), ;гликопротеина Р, белка резистентности рака молочной железы ;(BCRP) ;или белка-переносчика МАТЕ1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ;ex vivo), ;и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит ;(GS-331007) ;в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема 400 мг [14С]-софосбувира здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности ;14С в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.

Метаболизм

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата ;(GS-461203). ;Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином ;A ;(CatA) ;или карбоксилэстеразой 1 ;(CES1) ;и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами ;(HINT1) ;с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против ;HCV ;in ;vitro. ;Софосубвир и неактивный метаболит ;(GS-331007) ;не являются ни субстратами, ни ингибиторами ;UGT1A1 ;или изоферментов цитохрома ;CYP3A4, ;CYP1А2, ;CYP2B6, ;CYP2C8, ;CYP2C9, ;CYP2C19, ;CYP2D6.

После однократного, перорального приема 400 мг [14С]-софосбувира, системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4% и >90%, соответственно, от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

Выведение

После однократного перорального приема 400 мг [14С]-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92 %, при этом приблизительно 80 %, 14% и 2,5% выводилось почками, кишечником и легкими, соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит ;(GS-331007) (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита ;(GS-331007) ;с преимущественной активной секрецией. Средний период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита ;(GS-331007) ;составляет 0,4 часа и 27 часов, соответственно.

Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг ;AUC ;софосбувира и неактивного метаболита ;(GS-331007) ;практически пропорциональна дозе.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети

Параметры фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита ;(GS-331007) у детей не установлены.

Пожилые пациенты

У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита ;(GS-331007) ;. В рамках КИ частота ответа у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими.

Пол и раса

Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита в зависимости от пола и расы пациентов.

Почечная недостаточность

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина, КК, ;>80 мл/мин), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC0-inf ;софосбувира была выше, соответственно, на 61%, 107% и 171%, aAUC0-infнеактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и

451%, соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) по ;сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0-inf ;софосбувира была на 28% выше, если ;софосбувир ;принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если ;софосбувир ;принимали через 1 час после сеанса гемодиализа. AUC0-inf ;неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН было невозможно достоверно определить. Однако данные показывают, как минимум, 10-кратное и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН при приеме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа или при приеме софосбувира через 1 час после сеанса гемодиализа, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степенью тяжести не требуется изменения дозы препарата. Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

Печеночная недостаточность

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени ;AUC0-inf ;софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а ;AUC0-inf ;неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9%, соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести не рекомендуется изменять дозу софосбувира.

Взаимосвязь фармакокинетики/ фармакодинамики

Было показано, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа, коррелирует с величиной экспозиции софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Тем не менее, ни один из этих параметром не является основным суррогатным маркером для оценки эффективности (СВO12) при применении терапевтической дозы 400 мг.

Противовирусный препарат, активный в отношении вируса гепатита C.

Препарат Совальди показан к применению в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов.

• Повышенная чувствительность к софосбувиру или любому другому компоненту препарата;
• Беременность;
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
• Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов);
• Сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (ВГС/ВГВ) (отсутствуют данные о применении препарата Совальди у данной популяции пациентов);
• Декомпенсированный цирроз печени (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции пациентов);
• У пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина (например, ;рифампицин, зверобой продырявленный ;[Hypericum ;perforatum], ;карбамазепин ;и ;фенитоин, ;фенобарбитал, ;окскарбазепин).

Обзор профиля безопасности

Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (НЛР), которые были зарегистрированы в ходе КИ, соответствовали известному профилю безопасности рибавирина и пэгинтерферона альфа без повышения частоты или тяжести ожидаемых НЛР.

Из-за развития НЛР лечение прекратили 1,4% пациентов, получавших плацебо, 0,5% пациентов, получавших ;софосбувир ;+ ;рибавирин ;в течение 12 недель, 0% пациентов, получавших ;софосбувир+ ;рибавирин ;в течение 16 недель, 11,1% пациентов, получавших пэгинтерферон альфа + ;рибавиринв течение 24 недель, и 2,4% пациентов, получавших ;софосбувир ;+ пэгинтерферон альфа + ;рибавирин ;в течение 12 недель.

Препарат Совальди изучали, в основном, в комбинации с рибавирином в сочетании или без пэгинтерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы НЛР, специфичные для софосбувира. Наиболее частыми НЛР, отмеченными у пациентов, получавших ;софосбувир ;и ;рибавирин, или ;софосбувир, ;рибавирин ;и пэгинтерферон альфа, были утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.

Следующие НЛР идентифицированы при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином (Таблица 3). НЛР сгруппированы ниже согласно классам систем и органов и частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), или очень редко (<1 /10000).

Таблица 3: ;НЛР, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином

Частота		софосбувир + рибавирин		софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Часто		назофарингит		; ;
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Очень часто		снижение концентрации гемоглобина		анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов
Часто		анемия		; ;
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Очень часто		; ;		Снижение аппетита
Часто		; ;		Снижение массы тела
Нарушения психики:
Очень часто		бессонница		бессонница
Часто		депрессия		депрессия, тревожность, возбуждение
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень часто		головная боль		головокружение, головная боль
Часто		нарушение внимания		мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания
Нарушения со стороны органа зрения:
Часто		; ;		неясное зрение
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Очень часто		; ;		одышка, кашель
Часто		одышка, одышка при физической нагрузке, кашель		одышка при физической нагрузке
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто		тошнота		диарея, тошнота, рвота
Часто		дискомфорт в животе, запор, диспепсия		запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Очень часто		повышение концентрации билирубина в крови		повышение концентрации билирубина в крови
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто		; ;		сыпь, зуд
Часто		алопеция, сухость кожи, зуд		алопеция, сухость кожи
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:
Очень часто		; ;		артралгия, миалгия
Часто		артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия		боль в спине, мышечные спазмы
Системные нарушения и осложнения в месте введения:
Очень часто		утомляемость, раздражительность		озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка
Часто		лихорадка, астения		боль в груди, астения
; ;

Другие особые группы пациентов

Сочетанние инфекций ;ВИЧ/ВГС

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС был аналогичен таковому у пациентов, инфицированных только ВГС, получавших ;софосбувир ;и ;рибавирин ;в ходе КИ.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС ожидающих трансплантации печени был схожим с таковым у пациентов, получавших ;софосбувир ;и ;рибавирин ;в ходе КИ.

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

Брадикардия и блокада сердца

Были случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации препаратов Совальди и Даклинза (даклатасвир) в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания").

Наибольшей, документально зафиксированной дозой софосбувира была однократная, сверхтерапевтическая доза софосбувира 1200 мг, применяемая у 59 здоровых добровольцев. На фоне приема этой дозы препарата не было отмечено неожиданных НЛР, все выявленные НЛР были схожи по своей частоте и тяжести с таковыми у пациентов группы плацебо и группы софосбувира (400 мг).

Специфический антидот для препарата Совальди отсутствует. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков токсичности.

Лечение передозировки препаратом Совальди включает общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно удалить (клиренс 53%) основной неактивный метаболит (GS-331007) из крови. Сеанс гемодиализа длительностью 4 часа удалял 18% от принятой дозы препарата.