Респифорб Комби в Санкт-Петербурге

Будесонид: Капсулы №3 с прозрачным бесцветным корпусом и коричневой непрозрачной крышечкой, содержащие белый или почти белый порошок.

Формотерол: Капсулы №3 с прозрачным бесцветным корпусом и желтой непрозрачной крышечкой, содержащие белый или почти белый порошок.

При комнатной температуре

Формотерол

Терапевтический диапазон доз формотерола составляет от 12 мкг до 24 мкг 2 раза в день.

Данные по фармакокинетике формотерола получены у здоровых добровольцев после ингаляции формотерола в дозах, превышающих рекомендуемые, и у пациентов с ХОБЛ после ингаляции формотерола в терапевтических дозах.

Всасывание

После однократной ингаляции 120 мкг здоровыми добровольцами формотерол быстро всасывается в плазму крови, максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) составляла 266 пмоль/л и достигалась через 5 минут после ингаляции.

У пациентов с ХОБЛ, получавших препарат в дозе 12 или 24 мкг 2 раза в сутки в течение 12 недель, концентрация формотерола в плазме крови, измеренная через 10 минут, 2 часа и 6 часов после ингаляции, находилась в диапазонах 11,5-25,7 пмоль/л и 23,3-50,3 пмоль/л соответственно.

В исследованиях, изучавших суммарное выведение формотерола и его (R,R) и (S,S) энантиомеров с мочой, было показано, что количество формотерола повышается пропорционально дозе (12-96 мкг).

После ингаляционного применения формотерола в дозе 12 или 24 мкг 2 раза в сутки в течение 12 недель выведение неизмененного формотерола почками у пациентов с бронхиальной астмой увеличивалось на 63-73%, а у пациентов с ХОБЛ – на 19-38%. Это указывает на некоторую кумуляцию формотерола в плазме крови после многократных ингаляций. При этом не отмечалось большей кумуляции одного из энантиомеров формотерола по сравнению с другим после повторных ингаляций.

Так же, как это сообщалось и для других лекарственных средств, применяемых в виде ингаляций, большая часть формотерола в этом случае проглатывается (около 90%) и затем всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При применении 80 мкг 3Н-меченого формотерола внутрь у двух здоровых добровольцев всасывалось по меньшей мере 65 % дозы.

Распределение

Связывание препарата с белками плазмы крови составляет 61-64%, связывание с альбумином сыворотки крови - З4%.

В диапазоне концентраций, отмечаемых после применения терапевтических доз препарата, насыщение мест связывания не достигается.

Метаболизм

Основным путем метаболизма формотерола является прямая конъюгация с глюкуроновой кислотой. Другой путь метаболизма – O-деметилирование с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой (глюкуронидацией).

Малозначимые пути метаболизма включают конъюгацию формотерола с сульфатом с последующим деформилированием. Множество изоферментов участвуют в процессах глюкуронидации (UGT1A1, 1АЗ, 1А6, 1А7, 1А8, 1А9, 1A10, 2В7 и 2В15) и O-деметилирования (CYP2D6, 2С19, 2С9 и 2А6) формотерола, что предполагает низкую вероятность лекарственного взаимодействия посредством ингибирования какого-либо изофермента, принимающего участие в метаболизме формотерола. В терапевтических концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450.

Выведение

У пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ, получавших формотерол в дозе 12 мкг или 24 мкг 2 раза в сутки в течение 12 недель, приблизительно 10% и 7% дозы соответственно определялось в моче в виде неизмененного вещества.

Рассчитанные доли (R,R) и (S,S) энантиомеров неизмененного вещества в моче составляют 40 % и 60 % соответственно после применения дозы формотерола (12-120 мкг) однократно у здоровых добровольцев и после однократного и повторного применения у пациентов с бронхиальной астмой.

Активное вещество и его метаболиты полностью выводятся и з организма: около 2/3 от применяемой внутрь дозы выводится почками, около 1/3 – через кишечник. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

У здоровых добровольцев конечный период полувыведения из плазмы крови после однократной ингаляции формотерола в дозе 120 мкг составляет 10 ч; конечный период полувыведения (R,R) и (S,S) энантиомеров, рассчитанный по выведению с мочой, составлял 13,9 и 12,3 часа соответственно.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол

После корректировки по массе тела фармакокинетические параметры формотерола у мужчин и женщин не имеют существенных различий.

Пациенты в возрасте ≥ 65 лет

Фармакокинетика формотерола у пациентов ≥ 65 лет не изучалась.

Пациенты в возрасте < 18 лет

В клиническом исследовании у детей в возрасте 5-12 лет с бронхиальной астмой, получавших препарат в дозе 12 или 24 мкг 2 раза в сутки в течение 12 недель, выведение неизмененного формотерола с мочой увеличивалась на 18-84% по сравнению с соответствующим показателем, измеренным после первой дозы.

В клинических исследованиях у детей в моче определялось около 6% неизмененного формотерола.

Пациенты с нарушениями функции печени и/или почек

Фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек не изучалась.

Будесонид

Всасывание

Будесонид быстро всасывается в легких, максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается сразу после применения. После ингаляции будесонида с учетом оседания на слизистой ротоглотки абсолютная биодоступность составляет 73%. Вследствие выраженного метаболизма в печени, всасывается лишь 10-13% будесонида, попавшего в желудочно-кишечный тракт.

Распределение

Связывание будесонида с белками плазмы крови составляет от 85 до 90% при концентрации от 1 до 100 нмоль. Будесонид широко распределяется в тканях. Объем распределения будесонида в равновесном состоянии составляет около 183-301 л. В доклинических исследованиях будесонид накапливался в высокой концентрации в селезенке, лимфатических узлах, вилочковой железе, коре надпочечников, репродуктивных органах и бронхах, а также проникал через гематоплацентарный барьер. Будесонид проникает в грудное молоко. Среднее соотношение концентрации молоко/кровь матери составило 0,46.

Расчетная суточная доза, получаемая ребенком с молоком, составляет 0,3% от суточной материнской дозы. Даже при условии абсолютной биодоступности у ребенка после приема внутрь с молоком, концентрация в крови младенца в 600 раз меньше таковой у матери.

Метаболизм

Будесонид не метаболизируется в легких.

После всасывания препарат метаболизируется в печени с образованием нескольких неактивных метаболитов, включая 6β-гидроксибудесонид и 16α-гидроксипреднизолон.

Основной путь метаболизма будесонида в печени с помощью изофермента СYР3А4 системы Р450 может изменяться под воздействием ингибиторов индукторов изофермента CYP3A4.

Выведение

У здоровых добровольцев после ингаляции меченного радиоактивным изотопом будесонида (через дозирующий ингалятор), примерно 32 % от дозы были выявлены в моче, а 15 % от дозы – в кале. После ингаляции в моче обнаруживался 16α-гидроксипреднизолон, но не будесонид.

Будесонид обладает высоким системным клиренсом – 84 л/ч и коротким периодом полувыведения – 2,8-5 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол

После корректировки по массе тела фармакокинетические параметры будесонида у мужчин и женщин не имеют существенных различий.

Пациенты в возрасте < 18 лет

Фармакокинетика будесонида у детей не изучалась. Вместе с тем данные по другим ингаляционным препаратам, содержащим будесонид, позволяют предположить, что клиренс препарата у детей старше 3 лет примерно на 50 % выше по сравнению с взрослыми пациентами.

Пациенты с нарушениями функции печени и/или почек

Фармакокинетика будесонида у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек не изучалась.

Формотерол

Формотерол является селективным агонистом β2-адренорецепторов. Он оказывает бронхорасширяющее действие у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей.

Действие препарата наступает быстро (в пределах 1-3 минут) и сохраняется в течение 12 часов после ингаляции. При применении терапевтических доз влияние на сердечно-сосудистую систему минимально и отмечается только в редких случаях.

Формотерол тормозит высвобождение гистамина и лейкотриенов из тучных клеток пассивно сенсибилизированных легких человека. В доклинических исследованиях были показаны некоторые противовоспалительные свойства формотерола, такие как способность препятствовать развитию отека и накоплению воспалительных клеток.

В доклинических исследованиях in vitro было показано, что рацемический формотерол и его (R,R) и (S,S) энантиомеры являются высокоселективными агонистами β2-адренорецепторов. (S,S) энантиомер был в 800-1000 раз менее активен, чем (R,R) энантиомер и не оказывал негативного воздействия на активность (R,R) энантиомера в отношении влияния на гладкую мускулатуру трахеи. Не было получено фармакологических доказательств преимущества применения одного из этих двух энантиомеров, по сравнению с рацемической смесью.

В клинических исследованиях показано, что формотерол эффективно предотвращает бронхоспазм, вызванный вдыхаемыми аллергенами, физической нагрузкой, холодным воздухом, гистамином или метахолином. Поскольку бронхорасширяющий эффект формотерола остается выраженным в течение 12 часов после ингаляции применение препарата 2 раза в сутки для длительной поддерживающей терапии позволяет в большинстве случаев обеспечить необходимый контроль бронхоспазма при хронических заболеваниях легких в дневное и ночное время.

У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) стабильного течения формотерол применяемый в виде ингаляций при помощи ингалятора, поставляемого вместе с препаратом Респифоб® Комби в дозах по 12 или 24 мкг 2 раза в день, вызывает быстрое наступление бронхорасширяющего эффекта, который продолжается в течение минимум 12 часов и сопровождается улучшением качества жизни.

Будесонид

Будесонид является глюкокортикостероидом (ГКС) с выраженным местным действием и практически не обладает системным действием. Как и другие ингаляционные ГКС, будесонид оказывает фармакологические эффекты оказывает фармакологические эффекты посредством взаимодействия с внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами, вследствие чего подавляется производство различных и цитокинов, хемокинов, ферментов и молекул клеточной адгезии.

Максимальный терапевтический эффект препарата у пациентов, нуждающихся в лечении ГКС, развивается в среднем в течение 10 дней после начала терапии. При регулярном применении у пациентов с бронхиальной астмой будесонид уменьшает выраженность хронического воспаления в легких и таким образом улучшает их функцию, облегчает симптомы бронхиальной астмы, снижает гиперреактивность бронхов и предупреждает развитие обострения.

Предварительная ингаляция бета-адреномиметиков расширяет бронхи, улучшает поступление будесонида в дыхательные пути и усиливает его терапевтический эффект, поэтому поддерживающая терапия бронхиальной астмы и ХОБЛ проводится в следующей последовательности:

1 - ингаляция формотерола
2 – ингаляция будесонида

1. Снимите защитный колпачок с ингалятора.
2. Возьмитесь за середину мундштука и основание ингалятора, поверните мундштук по направлению, указанному стрелкой на корпусе, и откройте ячейку для капсулы в основании ингалятора.
3. Сухими руками возьмите одну капсулу и поместите капсулу в ячейку для капсул.
   Внимание! Не вставляйте капсулы прямо в отверстие мундштука. Не глотайте капсулы!
4. Закройте мундштук, вращая его в противоположную сторону от указания стрелки, удерживая ингалятор в вертикальном положении.
5. Удерживая ингалятор в вертикальном положении, одновременно нажмите до конца на обе кнопки. При прокалывании капсулы должен раздаться «щелчок».
   Отпустите кнопки.
   Примечание. На данном этапе при прокалывании капсулы она может разрушиться, вследствие чего маленькие кусочки желатина могут попасть Вам в рот или горло.
   Поскольку желатин съедобен, это не причинит Вам никакого вреда. Для того, чтобы капсула не разрушалась полностью, следует выполнять следующие требования: соблюдать правила хранения; вынимать капсулу из блистера только непосредственно перед проведением ингаляции.
6. Сделайте полный выдох, поместите ингалятор в рот, плотно обхватив мундштук губами. Глубоко вдохните.
   Внимание! Не нажимайте кнопки и не закрывайте отверстия для входа воздуха.
7. Выньте мундштук изо рта и задержите дыхание как можно дольше. Затем выдохните.
   Внимание! Не выдыхайте через мундштук!
8. Откройте ячейку для капсулы: возьмитесь за середину мундштука и основание ингалятора, поверните мундштук по направлению, указанному стрелкой на корпусе, и визуально проверьте на наличие порошка внутри капсулы.
   Если капсула содержит порошок, повторите процедуру, начиная с пункта 4.
   Если капсула пустая – выбросите её.
9. После использования, при необходимости, протрите мундштук сухой салфеткой, закройте мундштук и наденьте защитный колпачок.
10. Для снижения риска развития кандидоза глотки и ротовой полости рекомендуется после ингаляции будесонида прополоскать рот водой.

Бронхиальная астма:

• недостаточно контролируемая приемом ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) и β2-агонистов короткого действия в качестве терапии по требованию;
• адекватно контролируемая ингаляционными ГКС и β2-агонистами длительного действия.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) (при доказанной эффективности применения ГКС).

• Повышенная чувствительность к формотеролу или любому другому компоненту препарата.
• Повышенная чувствительность к будесониду или любому другому компоненту препарата.
• Детский возраст до 6 лет.
• Период грудного вскармливания.
• Для будесонида – активный туберкулез легких.

Не рекомендовано пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, так как лекарственная форма содержит лактозу.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Формотерол

Соблюдение особой осторожности при применении формотерола (особенно с точки зрения режима дозирования) и тщательное наблюдение пациента требуется при наличии следующих сопутствующих заболеваний: ишемическая болезнь сердца; нарушения сердечного ритма и проводимости, особенно атриовентрикулярная блокада III степени; заболевания сердца в стадии декомпенсации (в т.ч. хроническая сердечная недостаточность тяжелой степени); идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз; артериальная гипертензия тяжелой степени; аневризма; феохромоцитома; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; тиреотоксикоз; известное или подозреваемое удлинение интервала QTc (QT корригированный > 0,44 сек).

Учитывая гипергликемический эффект, свойственный β2-адреномиметикам, включая формотерол, у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется дополнительный регулярный контроль концентрации глюкозы крови.

Будесонид

Поскольку будесонид не эффективен для купирования острого бронхоспазма, препарат не следует применять в качестве основной терапии при астматическом статусе или других острых астматических состояниях.

Следует соблюдать осторожность при применении будесонида у пациентов с неактивным туберкулезом легких, с грибковыми, бактериальными и вирусными инфекциями дыхательных путей, циррозом печени, глаукомой, гипотиреозом. Также, учитывая возможность развития грибковых поражений, следует с осторожностью применять препарат при бронхоэктазах и пневмокониозе.

Нежелательные реакции распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (более 1/10), часто (от 1/100 до 1/10), нечасто (от 1/1000 до 1/100), редко (от 1/10000 до 1/1000), очень редко (менее 1/10000) (включая отдельные сообщения).

Формотерол

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко – реакции повышенной чувствительности, такие как артериальная гипотензия, крапивница, ангионевротический отек, зуд, сыпь.

Нарушения психики: нечасто – ажитация, чувство тревоги, повышенная возбудимость, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль, тремор; нечасто – головокружение; очень редко – нарушения вкуса.

Нарушения со стороны сердца: часто – ощущение сердцебиения; нечасто – тахикардия; очень редко – периферические отеки; частота неизвестна – стенокардия, нарушение ритма сердца, в т.ч. фибрилляция предсердий, желудочковые экстрасистолы, тахиаритмия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – бронхоспазм, включая парадоксальный, раздражение слизистой оболочки глотки и гортани; частота неизвестна – кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто – сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко – тошнота.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто – мышечный спазм, миалгии.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна – уменьшение содержания калия в сыворотке крови, увеличение концентрации глюкозы в сыворотке крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение артериального давления (включая артериальную гипертензию).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна – сыпь.

Будесонид

Нарушения со стороны эндокринной системы: редко – подавление функции коры надпочечников, синдром Иценко-Кушинга, гиперкортицизм, гипокортицизм, задержка роста у детей и подростков.

Нарушения со стороны органа зрения: редко – катаракта, глаукома.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, зуд; частота неизвестна – контактный дерматит (реакция гиперчувствительности замедленного типа (IV)).

Нарушения психики: частота неизвестна – психомоторная гиперактивность, нарушения сна, тревожность, депрессия, агрессивное поведение, нарушения поведения (особенно у детей).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – затруднение глотания; частота неизвестна – нарушение вкусовых ощущений.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко – снижение минеральной плотности костной ткани.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – кашель; редко – парадоксальный бронхоспазм, кандидоз слизистой оболочки полости рта и гортани, раздражение глотки, дисфония, разрешающаяся после прекращения терапии будесонидом или после уменьшения дозы.

В 3-х летнем клиническом исследовании при применении будесонида у пациентов с ХОБЛ отмечалось увеличение частоты развития подкожных гематом (10 %) и пневмонии (6 %) по сравнению с группой плацебо (4 % и 3 %, при р < 0,001 и р < 0,01 соответственно).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие проявления, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу!

Формотерол

Симптомы

Передозировка формотеролом, вероятно, может привести к развитию явлений, характерных для β2-адреномиметиков: тошнота, рвота, головная боль, тремор, сонливость, ощущение сердцебиения, тахикардия, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия, артериальная гипертензия.

Лечение

Показано проведение поддерживающей и симптоматической терапии. В серьезных случаях необходима госпитализация.

Может рассматриваться применение кардиоселективных β-адреноблокаторов, под тщательным медицинским наблюдением при условии соблюдения чрезвычайной осторожности, так как использование таких средств может вызвать бронхоспазм.

Будесонид

Симптомы

Будесонид обладает низкой острой токсичностью. Однократная ингаляция большого количества препарата может привести к временному подавлению функции гипоталамогипофизарно-надпочечниковой системы, что не требует экстренной терапии.

При передозировке будесонидом лечение может быть продолжено в дозах, достаточных для поддержания терапевтического эффекта.