Примаксетин в Санкт-Петербурге

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой серого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Абсорбция

Дапоксетин быстро всасывается, и максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 1–2 часа после приема препарата. Абсолютная биодоступность равна 42% (диапазон 15–76%), и экспозиция (AUC и Сmax) увеличивается пропорционально дозе в интервале от 30 мг до 60 мг. После многократного перорального приема AUC дапоксетина и его активного метаболита дезметилдапоксетина увеличивается примерно на 50% по сравнению со значениями AUC после однократного приема.

Прием жирной пищи умеренно уменьшает Сmax дапоксетина (на 10%) и на 12% увеличивает AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и время достижения максимальной концентрации в плазме крови. Эти изменения клинически не значимы. Препарат Примаксетин® можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Более 99% дапоксетина связывается с белками плазмы in vitro. Активный метаболит - дезметилдапоксетин - связывается с белками плазмы крови на 98,5%. Дапоксетин распределяется по организму со средним равновесным объемом распределения 162 л. Биотрансформация

Исследования in vitro позволяют предположить, что дапоксетин метаболизируется многими ферментами печени и почек, особенно CYP2D6, CYP3A4 и флавинсодержащей монооксигеназой (ФМ01) почек. В клиническом исследовании, в ходе которого изучался метаболизм 14С-дапоксетина, дапоксетин после перорального приема активно метаболизировался в основном путем N-окисления, N-деметилирования, гидроксилирования нафто-группы, глюкуронизации и присоединения сульфо-группы. После перорального приема обнаружены признаки пресистемного метаболизма в печени.

Основными компонентами, циркулирующими в плазме крови, были интактный дапоксетин и дапоксетин-N-оксид. В исследованиях in vitro обнаружено, что дапоксетин-N-оксид неактивен. Кроме того, обнаруживались дезметилдапоксетин и дидезметилдапоксетин в количестве менее 3% от общего количества циркулирующих метаболитов дапоксетина. В исследовании in vitro установлено, что дезметилдапоксетин по активности сопоставим с дапоксетином, а дидезметилдапоксетин примерно в 2 раза менее активен, чем дапоксетин. Экспозиция (AUC и Сmax) несвязанного дезметилдапоксетина составляла 50% и 23% от несвязанного дапоксетина соответственно.

Элиминация

Метаболиты дапоксетина выводятся в основном с мочой в виде конъюгатов. Неизмененное активное вещество в моче не обнаруживается. После перорального приема начальный (диспозиционный) период полувыведения дапоксетина составляет приблизительно 1,5 ч, уровень в плазме составляет менее 5% от пиковой концентрации через 24 ч после приема, а конечный период полувыведения составляет около 19 ч. При ежедневном приеме накопление вещества в организме минимально. При пероральном приеме период конечного полувыведения составляет примерно 19 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Раса

Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил статистически достоверного различия показателей у представителей европеоидной расы, негроидной расы, латиноамериканцев и представителей монголоидной расы. Сравнение фармакокинетики дапоксетина у представителей европеоидной расы и японцев показало более высокие значения Сmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») у последних (на 10-20%) из-за меньшей массы тела. Более высокий уровень системного воздействия вряд ли вызывает значимое различие клинического эффекта.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Анализ исследования клинической фармакологии с однократным приемом дапоксетина в дозе 60 мг не выявил существенного различия показателей фармакокинетики (Сmax, AUCO-∞ (площадь под кривой «концентрация-время»), Тmax) у здоровых пожилых мужчин и здоровых мужчин более молодого возраста.

Нарушение функции почек

Четкого увеличения AUC дапоксетина при снижении функции почек выявлено не было. AUC дапоксетина у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести была примерно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести ограничены. У пациентов, нуждающихся в гемодиализе, фармакокинетика дапоксетина не изучалась.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести Сmax несвязанного дапоксетина снижалась на 28%, AUC не изменялась. Сmax и AUC активной фракции (сумма несвязанных фракций дапоксетина и дезметилдапоксетина) снижались на 30% и 5%, соответственно. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести Сmax несвязанного дапоксетина обычно не изменяется (снижается в пределах 3%), AUC увеличивается на 66%. Сmax несвязанной активной фракции дапоксетина была неизменна, a AUC -- увеличена в 2 раза.

У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести Сmax несвязанного дапоксетина была снижена на 42%, а AUC несвязанного дапоксетина была увеличена примерно на 223%. Сmax и AUC активной фракции изменялись подобным образом. Полиморфизм CYP2D6

Концентрация дапоксетина в плазме крови после однократного приема препарата Примаксетин® в дозе 60 мг у пациентов с низкой активностью CYP2D6 была выше, чем у пациентов с высокой активностью CYP2D6 (Сmax примерно на 31%, AUCO-∞ (площадь под кривой «концентрация-время») - примерно на 36%). Аналогично, Сmax дезметилдапоксетина у пациентов с низкой активностью CYP2D6 была увеличена на 98%, a AUCO-∞ (площадь под кривой «концентрация-время») - на 161%. Сmax активной фракции препарата Примаксетин® повышена примерно на 46%, а AUC (площадь под кривой «концентрация-время») - примерно на 90%. Это увеличение может сопровождаться повышенной частотой и тяжестью дозозависимых нежелательных реакций. При применении Примаксетин® у пациентов с низкой активностью CYP2D6 особое внимание следует обратить на безопасность при одновременном применении других лекарственных препаратов, которые могут ингибировать метаболизм дапоксетина, таких, как ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия и сильные ингибиторы CYP3A4.

Механизм действия и фармакодинамические свойства

Дапоксетин представляет собой мощный селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) с IC50 1,12 нМ, метаболизирующийся в организме до основных метаболитов - дезметилдапоксетина (IC50 < 1,0 нМ) и дидезметилдапоксетина (IC50 = 2,0 нМ), в равной степени или менее активных (дапоксетин- N-оксид (IC50 = 282 нМ)).

Механизм действия дапоксетина при преждевременной эякуляции связан с торможением обратного захвата серотонина нейронами с последующим усилением действия нейромедиатора на пре- и постсинаптические рецепторы.

Механизм эякуляции регулируется в основном симпатической нервной системой. У крыс постганглионарные симпатические нервные волокна. иннервируют семенные пузырьки, семявыносящий проток, предстательную железу, мышцы уретры и шейки мочевого пузыря, вызывая их скоординированное сокращение для достижения эякуляции. Дапоксетин влияет на рефлекс эякуляций на супраспинальном уровне в латеральных парагигантоклеточных ядрах, увеличивая латентный период и уменьшая длительность рефлекторной импульсации мотонейронов ганглиев промежности. Стимул, запускающий эякуляцию, генерируется в спинномозговом рефлекторном центре, который через ствол головного мозга контролируется несколькими ядрами головного мозга, в том числе преоптическим и паравентрикулярным.

Препарат Примаксетин® предназначен для лечения преждевременной эякуляции у мужчин в возрасте от 18 до 64 лет. Препарат Примаксетин® может применяться только у пациентов, удовлетворяющих все нижеперечисленные критерии:

• интравагинальное время задержки эякуляции (ИВВЗЭ) <2 минут;
• постоянно или регулярно возникающая эякуляция после минимальной сексуальной стимуляции перед, вовремя, или вскоре после полового проникновения, и наступающая раньше желаемого пациентом момента;
• выраженный личностный дистресс или затруднения в межличностных отношениях вследствие преждевременной эякуляции;
• слабый контроль эякуляции;
• наступление преждевременной эякуляции в большинстве попыток осуществления полового акта за последние 6 месяцев.

Препарат Примаксетин® следует принимать только в режиме приема по потребности перед предполагаемой сексуальной активностью. Препарат Примаксетин® не должен применяться для задержки эякуляции у мужчин, не имеющих подтвержденного диагноза преждевременной эякуляции.

• Гиперчувствителыюсть к дапоксетина гидрохлориду и/или к любому из вспомогательных веществ.
• Тяжелые заболевания сердца (например, сердечная недостаточность II–IV класса по NYHA, нарушения сердечной проводимости (блокада атриовентрикулярной проводимости или синдром слабости синусового узла).
• Одновременное применение ингибиторов моноаминоксидазы (МАО-И) и прием в течение 14 дней после прекращения их применения. Соответственно, МАО-И нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Примаксетин.
• Одновременный прием тиоридазина и в период продолжительностью 14 дней после прекращения его применения. Соответственно, тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Примаксетин.
• Одновременный прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС, ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина и трициклических антидепрессантов, и других препаратов, обладающих серотонинергическим действием (например, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, литий, препараты зверобоя {Hypericum perforatum)) и в период продолжительностью 14 дней после прекращения применения этих препаратов. Соответственно, эти препараты нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Примаксетин.
• Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4, например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром, атазанавиром и т. д.
• Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести.
• Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести.
• Дети и подростки моложе 18 лет.
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы (галактозы), глюкозо- галактозная мальабсорбция.
• Синкопальное состояние в анамнезе.
• Маниакальное состояние или тяжелая депрессия в анамнезе.

В случае наличия в анамнезе установленной или предполагаемой ортостатической гипотензии, а также наличия в анамнезе мании/гипомании или биполярного расстройства прием препарата Примаксетин® противопоказан.

С осторожностью:

• почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести.
• одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 и умеренными ингибиторами CYP3A4 у пациентов с генотипически низкой активностью изофермента CYP2D6 и пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6 (в комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4);
• одновременное применение с препаратами, которые влияют на агрегацию тромбоцитов, и с антикоагулянтами из-за риска развития кровотечений, а также у пациентов, имеющих в анамнезе кровотечения или нарушения свертывания крови.

Резюме профиля безопасности

В клинических исследованиях зарегистрированы следующие побочные действия, которые наблюдались часто и были дозозависимыми: тошнота (11,0% и 22,2% при приеме 30 мг и 60 мг дапоксетина соответственно), головокружение (5,8% и 10,9%), головная боль (5,6% и 8,8%), диарея (3,5% и 6,9%), бессонница (2,1% и 3,9%), усталость (2,0% и 4,1 %). Самыми частыми явлениями, требовавшими отмены лечения, были тошнота (у 2,2% пациентов) и головокружение (1,2%).

Резюме нежелательных реакций

Частота развития нежелательных реакций представлена следующим образом: очень часто (>1/10 случаев), часто (>1/100 и <1/10 случаев), нечасто (>1/1000 и <1/100 случаев), редко (>1/10000 и <1/1000 случаев), очень редко (<1/10000 случаев) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нежелательные побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований перечислены ниже:

Нарушения психики

Часто: тревожность, ажитация, беспокойство, необычные сновидения, снижение либидо.

Нечасто: депрессия, депрессивное настроение, состояние эйфории, перемены настроения, нервозность, безразличие, апатия, спутанность сознания, дезориентация, патологическое мышление, соматосенсорная амплификация, нарушения сна, инициальная инсомния, интрасомническое расстройство, ночные кошмары, бруксизм, потеря либидо, аноргазмия.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, головная боль.

Часто: сонливость, нарушение концентрации внимания, тремор, парестезия.

Нечасто: обморок, в том числе вазо¬вагальный обморок, постуральное головокружение, акатизия, извращение вкуса, гиперсомния, сонливость, седативный эффект, угнетение сознания.

Редко: головокружение при физической нагрузке, внезапное засыпание.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: нечеткость зрения.

Нечасто: мидриаз, боль в области глаза, нарушение зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: звон в ушах.

Нечасто: вертиго.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: «приливы» крови.

Нечасто: прекращение активности синусового узла, синусовая брадикардия, тахикардия, снижение артериального давления, повышение систолического артериального давления, «приливы» тепла.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: заложенность носа, зевота.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: диарея, рвота, запор, боли в области живота, боли в верху живота, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка, вздутие живота, сухость во рту.

Нечасто: дискомфорт в животе, дискомфорт в эпигастральной области.

Редко: неотложные позывы к дефекации.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: гипергидроз.

Нечасто: зуд, холодный пот.

Нарушения со стороны репродуктивной системы

Часто: эректильная дисфункция.

Нечасто: отсутствие эякуляции, нарушение оргазма у мужчин, парестезия половых органов мужчин.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: слабость, раздражительность.

Нечасто: астения, чувство жара, ощущение тревоги, ощущение недомогания, чувство опьянения.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: повышение артериального давления.

Нечасто: увеличение частоты сердечных сокращений, увеличение диастолического артериального давления, увеличение случаев ортостатической артериальной гипотензии.

Описание отдельных нежелательных реакций

Обмороки с потерей сознания, с брадикардией или остановкой синусового узла наблюдались у пациентов при холтеровском мониторировании и были зарегистрированы в клинических исследованиях. Данные нежелательные явления расценены как связанные с применением препарата. Большинство случаев наблюдались в течение первых 3 часов после приема препарата, после приема первой дозы или ассоциированы с медицинскими процедурами (забор крови, изменения положения тела, измерение артериального давления). Продромальные симптомы часто предшествовали обмороку.

Частота случаев обморока и продромальных симптомов зависела от дозы, что было продемонстрировано у пациентов, получавших более высокие дозы препарата.

Эффекты при отмене препарата

При внезапной отмене длительно применяемых СИОЗС для лечения хронических депрессивных расстройств отмечались следующие симптомы: дисфорическое состояние, раздражительность, ажитация, головокружение, сенсорные нарушения (например, парестезия), тревожность, спутанность сознания, головная боль, сонливость, седативный эффект, бессонница и гипомания. Результаты исследования безопасности показали более высокую частоту симптомов отмены в виде бессонницы и головокружения легкой и умеренной степени после отмены препарата после 62 дней применения.

Симптомы

В клинических исследованиях случаев передозировки не описано.

Прием препарата Примаксетин® в дозе до 240 мг (2 дозы по 120 мг с интервалом в 3 часа) не вызывал непредвиденных нежелательных явлений. В целом симптомы передозировки СИОЗС включают серотонинергические реакции, в том числе сонливость, желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота), тахикардию, тремор, возбуждение и головокружение.

Лечение

При передозировке следует, в случае необходимости, проводить стандартную поддерживающую терапию. Из-за значительного связывания препарата с белками плазмы крови и большого объема распределения дапоксетина гидрохлорида форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и переливание крови вряд ли будут эффективны. Специфический антидот неизвестен.