Оксалиплатин Медак в Санкт-Петербурге

Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.

В организме оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не определяется в неизмененном виде в плазме к концу 2-часовой инфузии, при этом 15 % введенной платины находится в крови, а остальные 85 % быстро распределяются по тканям или выводятся почками.

Необратимое связывание платины с эритроцитами и компонентами плазмы приводит к тому, что период полужизни оксалиплатина, связанного с этими матрицами, приближается к периоду полужизни эритроцитов и сывороточного альбумина.

После введения в дозе 85 мг/м2 каждые две недели или 130 мг/м2 каждые три недели аккумуляции в ультрафильтрате плазмы не наблюдалось, устойчивая концентрация в этой матрице достигалась в течение первого цикла. Межиндивидуальная и внутрииндивидуальная вариабельность, как правило, низкая.

Оксалиплатин подвергается обширной биотрансформации, и в ультрафильтрате плазмы в конце 2-часовой инфузии неизмененный препарат не определяется. В более поздние моменты времени в системном кровотоке обнаруживаются несколько цитотоксичных продуктов биотрансформации платины, включая монохлор-, дихлор- и диаква- диаминоциклогексановую (DACH) платину, вместе с рядом неактивных конъюгатов.

Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 часов.

К пятому дню около 54 % всей дозы обнаруживается в моче и менее 3 % - в кале.

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение оксалиплатина достоверно коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Общий плазменный клиренс ультрафильтрующейся платины уменьшается при КК 50-80 мл/мин на 34 %, при КК 30-49 мл/мин - на 57 %, а при КК менее 30 мл/мин - на 79 % по сравнению с таковым при КК более 80 мл/мин. При снижении функции почек также снижаются почечный клиренс ультрафильтрующейся платины и выведение платины почками.

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном и оксалатной группой.

Оксалиплатин обладает цитотоксическим действием широкого спектра. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с фторурацилом наблюдается синергичное цитотоксическое действие.

Исследования механизма действия оксалиплатина показали, что водные производные оксалиплатина, образующиеся в результате его биотрансформации, очевидно, взаимодействуют с ДНК с образованием меж- и внутритяжевых мостиков, подавляя таким образом синтез ДНК, что приводит к цитотоксическому и противоопухолевому эффектам.

• Адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии (стадия С по классификации Дьюка) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом;
• диссемигированный колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом);
• метастатический колоректальный рак (терапия первой линии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом);
• рак яичников (терапия второй линии).

• Повышенная чувствительность к оксалиплатину или другим производным платины, а также к любому другому компоненту препарата;
• миелосупрессия (число нейтрофилов менее 2х109/л и/или тромбоцитов менее 100x109л) перед первым курсом лечения;
• периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями перед первым курсом лечения;
• тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст (до 18 лет).

С осторожностью:

• у пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QT, или у пациентов с предрасполагающими факторами к удлинению интервала QT (например, при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT; при электролитных нарушениях, таких как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия) (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• при одновременном применении с препаратами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Наиболее частыми побочными эффектами при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом / фолиниевой кислотой (FU/FA) являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, мукозит), системы кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения) и нервной системы (острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В целом, данные нарушения чаще и с большей степенью тяжести проявляются при сочетании оксалиплатина с FU/FA чем при применении лишь FU/FA.

Частота развития перечисленных ниже побочных эффектов определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (на основании имеющихся данных определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/фолиниевой кислотой (данные клинических исследований и постмаркетингового опыта применения).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции; часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (иногда включая летальные исходы); нечасто - сепсис (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

• Очень часто - анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения:

• частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении оксалиплатином (85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации с фторурацилом +/- кальция фолинатом по сравнению с монотерапией оксалиплатином в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели, например, возрастает частота анемии (80 % по сравнению с 60 %), частота нейтропении (70 % по сравнению с 15 %), частота тромбоцитопении (80 % по сравнению с 40 %),
• тяжелая анемия (гемоглобин < 8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50 х 109/л) возникали с одинаковой частотой (< 5 % пациентов, когда оксалиплатин применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом),
• тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 1 х 109/л) возникала с большей частотой при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией оксалиплатином (40 % по сравнению с < 3 % пациентов);

• часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень);
• редко - иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, включая летальные случаи (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто - аллергия/аллергические реакции, развивающиеся главным образом во время проведения инфузии, иногда с летальным исходом (часто встречаются кожная сыпь (в частности, крапивница), конъюнктивит, ринит); часто - анафилактические или анафилактоидные реакции, включая бронхоспазм, ощущение болей в грудной клетке, ангионевротический отек, снижение артериального давления, и анафилактический шок (данные реакции чаще всего возникают во время инфузии оксалиплатина, однако возможно их отсроченное проявление в течение нескольких часов или даже дней с момента введения).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия; часто - дегидратация, гипокальциемия; нечасто - метаболический ацидоз.

Нарушения психики: часто - депрессия, бессонница; нечасто - нервозность.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто:

Острые нейросенсорные нарушения.

Эти симптомы обычно возникают в конце 2-часовой инфузии оксалиплатина или в течение нескольких часов после введения препарата, самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов.

Обычно они выражаются в появлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии. Острый синдром гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1-2 % пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/удушья без каких-либо объективных дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии), ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания). В таких случаях назначают антигистаминные препараты и бронходилататоры, однако данные симптомы быстро обратимы даже при отсутствии лечения. Увеличение продолжительности инфузии способствует снижению частоты данных симптомов.

Другие редко встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, как ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями, так и встречающиеся изолированно: птоз; диплопия (двоение в глазах); афония/дисфония/охриплость голоса, иногда описываемые как паралич голосовых связок; нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения.

Кроме этого, наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия; чувство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.

Периферическая сенсорная нейропатия, включая дизестезию или парестезию конечностей.

Лимитирующей токсичностью оксалиплатина является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85 - 95 % пациентов). Длительность этих симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между циклами лечения) возрастает с увеличением количества проведенных циклов терапии. Возникновение болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность, являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. раздел «Особые указания»).

Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы 850 мг/м2 (10 циклов) составляет около 10 %, для кумулятивной дозы 1020 мг/м2 (12 циклов) - около 20 %. В большинстве случаев невро-логические проявления и симптомы уменьшаются или полностью исчезают после прекращения лечения. При адъювантном лечении рака толстой кишки через 6 месяцев после прекращения терапии у 87 % пациентов данные симптомы отсутствовали либо были легко выраженными. Через 3 года у около 3 % пациентов наблюдаллись либо сохраняющиеся локализованные парестезии умеренной интенсивности (2,3 %), либо парестезии, способные влиять на функциональную активность (0,5 %).

Дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений).

Головная боль.

Часто - головокружение, моторный неврит, менингизм; редко - дизартрия, выпадение глубоких сухожильных рефлексов, симптом Лермитта, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, нарушение зрения; редко - преходящее снижение остроты зрения; сужение полей зрения; неврит зрительного нерва; преходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - ототоксичность; редко - глухота.

Нарушения со стороны сосудов: часто - кровоизлияния, «приливы», тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, кашель, носовое кровотечение; часто - икота, легочная эмболия; редко - интерстициальное поражение легких, иногда с летальным исходом; легочный фиброз (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, диарея, рвота, запор (тяжелые диарея и/или рвота могут вызвать развитие дегидратации, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза, нарушения функции почек, особенно при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом), стоматит, мукозит (воспаление слизистых оболочек), боли в животе; часто - диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки; нечасто - кишечная непроходимость, обструкция кишечника; редко - колит (включая псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile), панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный под названием веноокклюзионной болезни печени, или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут являться портальная гипертензия и/или повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - поражение кожи, алопеция; часто - шелушение кожи (в т.ч. ладонно-подошвенный синдром), сыпь, эритематозная сыпь, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боли в спине; часто - артралгия, боль в костях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия, дизурия, изменение частоты мочеиспускания; очень редко - острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте ведения: очень часто - повышенная утомляемость, лихорадка, озноб (дрожь) или из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропенией или без нее), или, возможно, вследствие иммунологических механизмов; астения; боль; реакции в месте введения.

Сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль в месте введения, гиперемию, отек, тромбоз. Экстравазация (попадание инфузионного раствора препарата в окружающие вену ткани) может также приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно при введении оксалиплатина в периферическую вену.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела (при проведении адъювантной терапии); часто - гиперкреатининемия, снижение массы тела (при лечении метастатического рака).

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - падения и связанные с этим травмы.

Постмаркетинговый опыт

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - септический шок (включая летальные исходы).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичный лейкоз.

Нарушения со стороны нервной системы: частота неизвестна - судороги, цереброваскулярные нарушения геморрагического и ишемического типа.

Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна - удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», возможно с летальным исходом; у пациентов, получающих терапию оксалиплатином в комбинации с фторурацилом и бевацизумабом - острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм, стенокардию.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна - ларингоспазм; пневмония и бронхопневмония, в т.ч. с летальным исходом.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна - ишемия кишечника (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»); язва желудочно-кишечного тракта и ее потенциальные осложнения, такие как язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»); эзофагит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - аллергический васкулит.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - рабдомиолиз (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»).

Симптомы: более выраженное проявление побочных эффектов.

Лечение: Антидот к оксалиплатину не известен. В случаях передозировки неободимо проведение мониторинга гематологических показателей и симптоматической терапии.