Моксифлоксацин Канон в Санкт-Петербурге

Таблетки овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе - светло-желтого цвета.

Всасывание и биодоступность

При пероральном приеме моксифлоксацин всасывается быстро и почти полностью. Абсолютная биодоступность составляет около 91 %. Фармакокинетика моксифлоксацина при приеме в дозе от 50 до 1200 мг однократно, а также по 600 мг/сутки в течение 10 дней является линейной. Равновесное состояние достигается в течение 3 дней.

После однократного назначения 400 мг моксифлоксацина максимальная концентрация (Cmax) в крови достигается в течение 0,5-4 часов и составляет 3,2 мг/л.

При приеме моксифлоксацина вместе с пищей отмечается незначительное увеличение времени достижения Cmax (на 2 часа) и незначительное снижение Cmax (приблизительно на 16 %), при этом длительность абсорбции не изменяется. Однако эти данные не имеют клинического значения, и препарат можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Моксифлоксацин быстро распределяется в тканях и органах и связывается с белками крови (главным образом, с альбуминами) примерно на 45 %. Объем распределения составляет приблизительно 2 л/кг.

Высокие концентрации препарата, превышающие таковые в плазме, создаются в легочной ткани (в том числе в альвеолярных макрофагах), в слизистой бронхов, в носовых пазухах, в экссудате из очага кожного воспаления. В интерстициальной жидкости и в слюне препарат определяется в свободном, не связанном с белками виде, в концентрации выше, чем в плазме. Кроме того, высокие концентрации препарата определяются в органах брюшной полости и перитонеальной жидкости, а также в тканях женских половых органов.

Метаболизм

После прохождения второй фазы биотрансформации моксифлоксацин выводится из организма почками и желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) как в неизмененном виде, так и в виде неактивных сульфосоединений и глюкуронидов. Моксифлоксацин не подвергается биотрансформации микросомальной системой цитохрома Р450.

Выведение

Период полувыведения препарата составляет примерно 12 часов. Средний общий клиренс после приема в дозе 400 мг составляет от 179 до 246 мл/мин. Около 19 % однократной дозы (400 мг) выводится в неизмененном виде почками, около 25 % - желудочно-кишечным трактом.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Возраст, пол и этническая принадлежность.

Не установлено возрастных, половых и этнических клинически значимых различий в фармакокинетике моксифлоксацина.

Дети. Фармакокинетика моксифлоксацина у детей не изучалась.

Почечная недостаточность. Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин/1,73м2) и у находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе.

Нарушение функции печени. У пациентов с незначительными и умеренными нарушениями функции печени (стадия А и В по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика моксифлоксацина не изменяется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (по Чайлд-Пью, стадия С) данных по фармакокинетике моксифлоксацина нет.

Моксифлоксацин - бактерицидный антибактериальный препарат широкого спектра действия фторхинолонового ряда. Бактерицидное действие препарата обусловлено ингибированием бактериальных топоизомераз II и IV, которое приводит к нарушению биосинтеза ДНК микробной клетки и, как следствие, к гибели микробных клеток. Минимальные бактерицидные концентрации препарата в целом сопоставимы с его минимальными ингибирующими концентрациями.

Механизмы, приводящие к развитию устойчивости к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, макролидам и тетрациклинам, не нарушают антибактериальную активность моксифлоксацина. Перекрестной устойчивости между этими группами антибактериальных препаратов и моксифлоксацином не отмечается. До сих пор также не наблюдалось случаев плазмидной устойчивости. Общая частота развития устойчивости очень незначительна (10-7-10-10). Резистентность к моксифлоксацину развивается медленно путем множественных мутаций. Многократное воздействие моксифлоксацина на микроорганизмы в концентрациях ниже минимальной ингибирующей концентрации (МИК) сопровождается лишь незначительным увеличением МИК. Отмечаются случаи перекрестной устойчивости к хинолонам. Тем не менее, некоторые устойчивые к другим хинолонам грамположительные и анаэробные микроорганизмы сохраняют чувствительность к моксифлоксацину.

Установлено, что добавление в структуру молекулы моксифлоксацина метоксигруппы в положении С 8 увеличивает активность моксифлоксацина и снижает образование резистентных мутантных штаммов грамположительных бактерий. Присоединение бицикло-аминовой группы в положении С7 предупреждает развитие активного эффлюкса - механизма резистентности к фторхинолонам.

Моксифлоксацин in vitro активен в отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, анаэробов, кислотоустойчивых бактерий и атипичных форм, таких как Mycoplasma spp., Chlamidia spp., Legionella spp., а также бактерий, резистентных к бета-лактамным и макролидным антибиотикам.

Влияние на кишечную микрофлору человека

В двух исследованиях, проведенных на добровольцах, отмечались следующие изменения кишечной микрофлоры после перорального приема моксифлоксацина: снижение концентраций Escherichia coli, Bacillus spp., Bacteroides vulgatus, Enterococcus spp., Klebsiella spp., а также анаэробов Bifidobactericum spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp. Эти изменения были обратимыми в течение двух недель. Токсинов Clostridium dificile не обнаружено.

Спектр антибактериальной активности моксифлоксацина включает следующие микроорганизмы:

* Чувствительность к моксифлоксацину подтверждена клиническими данными.

**При идентификации штаммов Staphylococcus, содержащих МесА гены, использование моксифлоксацина не рекомендуется.

Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим при тестировании чувствительности штамма желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций.

Если у пациентов, проходящих лечение в стационаре, значение АUС/МИК90 превышает 125, а Cmax / МИК90 находится в пределах 8-10, то это предполагает клиническое улучшение. У амбулаторных пациентов значение этих параметров обычно меньше: AUC/МИК90 >30-40.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к моксифлоксацину микроорганизмами:

• неосложненые инфекции кожи и подкожных структур;
• внебольничная пневмония, включая внеоольиичную пневмонию, возбудителями которой являются штаммы микроорганизмов с множественной резистентностью к антибиотикам*;
• осложненные инфекции кожи и подкожных структур (включая инфицированную диабетическую стопу);
• осложненный интраабдоминальные инфекции, включая нолимикробные инфекции, в том числе внутрибрюшинные абсцессы;
• неосложненные воспалительные заболевания органов малого таза (включая сальпингиты и эндометриты).

Для лечения следующих инфекционно-воспалительных заболеваний моксифлоксаиин может применяться только в качестве альтернативы другим противомикробным препаратам:

• острый синусит;
• обострение хронического бронхита;

* Streptococcus pneumoniae с множественной резистентностью антибиотикам включают штаммы, резистентные к пенициллину, и штаммы, резистентные к двум или более антибиотикам из таких групп как пенециллины ( при МИК ≥ 2 мкн/ мл), цефалоспорины II поколения (цевуроксим), макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.

Необходимо принимать во внимание действующие официальные руководства о правилах применения антибактериальных средств.

• Гиперчувствительность к моксифлоксацину, другим хинолонам или любому из компонентов препарата;
• Возраст до 18 лет;
• Беременность и период лактации;
• Наличие в анамнезе заболеваний сухожилий, ассоциированных с приемом хинолонов;
• Удлинение интервала QT на кардиограмме (врожденное или приобретенное);
• Нарушения электролитного обмена, особенно некомпенсированная гипокалиемия;
• Клинически значимая брадикардия;
• Клинически значимая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса из левого желудочка;
• Наличие в анамнезе аритмий, сопровождающихся клинической симптоматикой;
• Одновременное применение с другими препаратами, которые могут вызывать удлинение интервала QT;
• Ввиду отсутствия достаточной информации моксифлоксацин противопоказан пациентам с нарушениями функции печени (по Чайлд-Пью, стадия С) и пациентам с повышенным содержанием печеночных трансаминаз более, чем в 5 раз выше верхней границы нормы.

Данные о неблагоприятных реакциях, зарегистрированных при применении моксифлоксацина 400 мг (внутрь, при ступенчатой терапии[внутривенное введение препарата с последующим его приемом внутрь] и только внутривенно), получены из клинических исследований и постмаркетинговых сообщений (выделены курсивом). Неблагоприятные реакции, перечисленные в группе "часто" встречались с частотой ниже 3 %, за исключением тошноты и диареи.

В каждой частотной группе нежелательные лекарственные реакции перечислены в порядке убывания значимости. Частоту определяют следующим образом: часто (от≥ 1/100 до < 1/10, нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна(по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: грибковые суперинфекции

Со стороны системы кроветворения

Нечасто: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитемия, удлинение протромбинового времени/увеличение международного отношения (MНО).

Редко: изменение концентрации тромбопластина.

Очень редко: повышение концентрации протромбина/уменьшение MHO.

Со стороны имунной системы

Нечасто: аллергические реакции, зуд, сыпь, крапивница, эозинофилия.

Редко: анафилактические/анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, включая отек гортани (потенциально угрожающий жизни).

Очень редко: анафилактический анафилактоидный шок (в том числе потенциально угрожающий жизни).

Со стороны обмена веществ

Нечасто: гиперлипидемия.

Редко: гипергликемия, гиперурикемия.

Очень редко: гипогликемия.

Частота неизвестна: тяжелая гипогликемия, вплоть до развития гипогликемической комы, особенно у пожилых пациентов, пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические препараты или инсулин.

Психические расстройства

Нечасто: тревожность, психомоторная гиперактивность/ажитация.

Редко: эмоциональная лабильность, депрессия (в очень редких случаях возможно поведение с тенденцией к самоповреждению, такое как суицидальные мысли или суицидальные попытки), галлюцинации.

Очень редко: деперсонализация, психотические реакции (потенциально проявляющиеся в поведении с тенденцией к самоповреждению, таком как суицидальные мысли или суицидальные попытки).

Частота неизвестна: дезориентация, нервозность, нарушение памяти, делирий.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение.

Нечасто: парестезии/дизестезии, нарушения вкусовой чувствительности (включая в очень редких случаях агевзию), спутанность сознания и дезориентация, нарушения сна, тремор, вертиго, сонливость.

Редко: гипестезия, нарушения обоняния (включая аносмию), атипичные сновидения, нарушение координации (включая нарушения походки вследствие головокружения или вертиго, в очень редких случаях ведущие к травмам в результате падения, особенно у пожилых пациентов), судороги с различными клиническими проявлениями (в том числе "grand mal" припадки), нарушения внимания, нарушения речи, амнезия, периферическая нейропатия и полинейропатия.

Очень редко: гиперестезия.

Со стороны органа зрения

Нечасто: нарушения зрения (особенно при реакциях со стороны ЦНС).

Очень редко: преходящая потеря зрения (особенно на фоне реакций со стороны ЦНС).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко: шум в ушах, ухудшение слуха, включая глухоту (обычно обратимое).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: удлинение интервала QT у пациентов сопутствующей гипокалиемией.

Нечасто: удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, тахикардия, вазодилатация.

Редко: желудочковые тахиаритмии, обмороки, повышение артериального давления. снижение артериального давления.

Очень редко: неспецифические аритмии полиморфная желудочковая тахикардия (Torsade de pointes),остановка сердца, (преимущественно у лиц с предраполагающими к аритмиям состояниями, такими как клинически значимая брадикардия, острая ишемия миокарда).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: одышка (включая астматические состояния).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота, боли в животе, диарея.

Нечасто: сниженный аппетит и сниженное потребление пищи, запор, диспепсия, метеоризм, гастроэнтерит (кроме эрозивного гастроэнтерита), повышение активности амилазы.

Редко: дисфагия, стоматит, псевдомембранозный колит (в очень редких случаях ассоциированный с угрожающими жизни осложнениями).

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение активности "печеночных" трансаминаз.

Нечасто: нарушения функции печени (включая повышение активности лактатдегидрогеназы), повышение концентрации билирубина, повышение активности гамма-глутамил-трансферазы, повышение в крови активности щелочной фосфатазы.

Редко: желтуха, гепатит (преимущественно холестатический).

Очень редко: фульминантный гепатит, потенциально приводящий к жизнеугрожающей печеночной недостаточности (включая фатальные случаи)

Со стороны кожи и мягких тканей

Очень редко: буллезные кожные реакции, например, синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (потенциально опасный для жизни).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, миалгия.

Редко: тендинит, повышение мышечного тонуса и судороги, мышечная слабость.

Очень редко: разрывы сухожилий, артрит, нарушения походки вследствие повреждения опорно-двигательной системы, усиление симптомов миастении gravis.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: дегидратация (вызванная диареей или уменьшением приема жидкости).

Редко: нарушение функции почек, почечная недостаточность (в результате дегидратации, что может привести к повреждению почек, особенно у пожилых пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции почек).

Общие расстройства и нарушения в месте инъекции

Часто: реакции в месте инъекции/инфузии.

Нечасто: общее недомогание, неспецифическая боль, потливость, флебит/тромбофлебит в месте инфузии.

Редко: отек.

Частота развития следующих нежелательных реакций была выше в группе, получавшей ступенчатую терапию:

Часто: повышение активности гамма-глутамил трансферазы.

Нечасто: желудочковые тахиаритмии, снижение артериального давления, отеки, псевдомембранозный колит (в очень редких случаях ассоциированный с угрожающими жизни осложнениями), судороги с различными клиническими проявлениями (в том числе "grand mal" припадки), галлюцинации, нарушение функции почек, почечная недостаточность (в результате дегидратации, что может привести к повреждению почек, особенно у пожилых пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции почек).

Имеются ограниченные данные о передозировке моксифлоксацина. В случае передозировки следует ориентироваться на клиническую картину и проводить симптоматическую поддерживающую терапию с ЭКГ-мониторингом. Прием активированного угля на раннем этапе всасывания предотвращает дальнейшую системную экспозицию моксифлоксацина, что следует учитывать в случае передозировки препарата.