Миродеп Лонг в Санкт-Петербурге

Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с риской. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Абсорбция

Биодоступность вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%. Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль препарата.

При приеме МИРОДЕП® лонг в дозе 1000 мг/сут минимальная плазменная концентрация (Cmin) составляет 44,7±9,8 мкг/мл, а максимальная плазменная концентрация (Сmах) составляет 81,6± 15,8 мкг/мл. Время достижения максимальной плазменной концентрации (Тmax) составляет 6,58±2,23 ч. Равновесная плазменная концентрация достигается в течение 3-4 дней регулярного приема препарата.

Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты составляет 50-100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, т.к. при концентрациях свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации свыше 150 мг/л требуется снижение дозы препарата.

Распределение

Объем распределения зависит от возраста и обычно составляет 0,13-0,23 л/кг массы тела или у пациентов молодого возраста 0,13-0,19 л/кг массы тела.

Связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90-95%), дозозависимая и насыщаемая.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается.

При тяжелой форме почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5-20%.

При гипопротеинемии общая концентрация вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракция) не меняется или даже снижается из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.

Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком. При достижении равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови содержание в грудном молоке составляет 1-10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Метаболизм

Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега-1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.

Вальпроевая кислота не индуцирует ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на скорость как собственного метаболизма, так и на скорость метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестагены и непрямые антикоагулянты.

Выведение

Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. Менее 5% вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде.

Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин.

Период полувыведения (Т1/2) составляет 15-17 ч. При сочетании с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а Т1/2 уменьшается, степень этих изменений зависит от выраженности индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.

Значения Т1/2 у детей старше 2-х месяцев близки к таковым у взрослых.

У пациентов с заболеваниями печени Т1/2 вальпроевой кислоты увеличивается.

При передозировке наблюдается увеличение Т1/2 до 30 ч.

Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%).

Согласно литературным данным, у некоторых пациентов, принимающих эстрогенсодержащие препараты, наблюдалось увеличение клиренса вальпроевой кислоты приблизительно на 20%, что потенциально может привести к уменьшению её сывороточной концентрации (см. раздел "Взаимодействия с другими лекарственными препаратами"). Была отмечена межиндивидуальная вариабельность.

Недостаточно данных для установления достоверной взаимосвязи фармакокинетических и фармакодинамических параметров в связи с выявленным взаимодействием.

Особенности фармакокинетики при беременности

При увеличении объема распределения вальпроевой кислоты в III триместре беременности увеличивается ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в неизменной дозировке, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме того, при беременности может изменяться связывание вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может привести к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.

Таблетки пролонгированного действия обладают следующими особенностями:

- отсутствием времени задержки всасывания после приема;

- продленной абсорбцией;

- идентичной биодоступностью;

- меньшим значением Сmах (снижение Сmах приблизительно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема;

- более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме крови.

Плацентарный барьер

Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер. В некоторых публикациях оценивалась концентрация вальпроата в пуповине новорожденных детей при родах. Сывороточная концентрация вальпроата в пуповине, отражающая концентрацию вальпроата в крови у плода, была такой же или несколько выше, чем в сыворотке крови у матери.

Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.

Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсий.

Основной механизм действия, по-видимому, связан с влиянием вальпроевой кислоты на ГАМК-ергическую систему: она повышает содержание гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе и активирует ГАМК-ергическую передачу.

Взрослые пациенты: в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

• лечение генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических;
• лечение синдрома Леннокса-Гасто;
• лечение парциальных эпилептических приступов, парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее;
• лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.

Пациенты детского возраста старше 6 лет: в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

• лечение генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико- клонических, абсансов, миоклонических, атонических;
• лечение синдрома Леннокса-Гасто;
• лечение парциальных эпилептических приступов, парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее.

• Повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата;
• острый и хронический гепатит;
• тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или его близких кровных родственников;
• тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;
• тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы;
• печеночная порфирия;
• установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например, синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы;
• пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины) (см. раздел "Особые указания");
• одновременный прием с мефлохином, с препаратами зверобоя продырявленного;
• период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. раздел "Особые указания", "Применение при беременности и в период грудного вскармливания");
• период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств;
• женщины с сохраненным детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности (см. разделы "Особые указания", "Применение при беременности и в период грудного вскармливания");
• детский возраст до 6 лет.

С осторожностью:

• Заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе;
• врожденные ферментопатии;
• угнетение костномозгового кроветворении (лейкопения, тромбоцитопения, анемия);
• почечная недостаточность (требуется коррекция доз);
• гипопротеинемия (см. разделы "Фармакокинетика", "Способ применения и дозы");
• одновременный прием нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени);
• одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, производные фенотиазина, производные бутерофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков);
• одновременный прием нейролептиков, ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность усиления их эффектов);
• одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, оланзапина, пропофола, азтреонама, ацетилсалициловой кислоты (АСК), непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавира, ритонавира), колестирамина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или на уровне связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций этих лекарственных средств и/или вальпроевой кислоты, подробнее см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
• одновременное применение карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты);
• одновременное применение топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии);
• пациенты с недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты);
• одновременное применение с эстроген-содержащими препаратами.

Частота возникновения нежелательный реакций определялась в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: тератогенный риск (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

часто: анемия, тромбоцитопения (см. раздел "Особые указания");

нечасто: панцитопения, лейкопения, нейтропения (лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме);

редко: нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз, снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум, одного), отклонение от нормы показателей свертываемости крови (таких как увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, увеличение МНО (международного нормализованного отношения) (см. разделы "Применение при беременности и в период грудного вскармливания", "Особые указания").

Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведении обследования.

Лабораторные и инструментальные данные:

редко: дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто: тремор;

часто: экстрапирамидные расстройства, ступор1, сонливость, судороги1, нарушения памяти, головная боль, нистагм, головокружение (при внутривенном введении головокружение может возникать в течение нескольких минут и проходить спонтанно в течение нескольких минут);

нечасто: кома1, энцефалопатия1, летаргия1, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезии, утяжеление судорог (см. раздел "Особые указания);

редко: обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства;

частота неизвестна: седация.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

часто: обратимая и необратимая глухота.

Нарушения со стороны органа зрения:

частота неизвестна: диплопия.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения:

нечасто: плевральный выпот.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто: тошнота;

часто: рвота, изменения десен (главным образом, гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея (часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии. Эти реакции можно уменьшить при приеме препарата во время или после еды);

нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 месяцев лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы (см. раздел "Особые указания");

частота неизвестна: спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто: непроизвольное мочеиспускание;

нечасто: почечная недостаточность;

редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто: реакции гиперчувствительности, например, крапивница, зуд; преходящее (обратимое) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая андрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении или поликистоза яичников (см. ниже подразделы "Нарушения со стороны половых органов и молочной железы" и "Нарушения со стороны эндокринной системы"), а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза (см. ниже подраздел "Нарушения со стороны эндокринной системы"), нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа;

нечасто: ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос (исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости волос у лиц с изначально прямыми волосами);

редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

нечасто: уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих вальпроевую кислоту; механизм влияния вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани не установлен;

редко: системная красная волчанка (см. раздел "Особые указания"), рабдомиолиз (см. разделы "С осторожностью, "Особые указания").

Нарушения со стороны эндокринной системы:

нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови);

редко: гипотиреоз (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

часто: гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличение массы тела, так как увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников);

редко: гипераммониемия2 (см. раздел "Особые указания"), ожирение.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы):

редко: миелодиспластические синдромы.

Нарушения со стороны сосудов:

часто: кровотечения и кровоизлияния (см. раздел "Особые указания" и "Применение при беременности и в период грудного вскармливания");

нечасто: васкулит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

нечасто: гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто: поражения печени: отклонение от нормы показателей функционального состояния печени, такие как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличением концентрации билирубина и повышением активности "печеночных" трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в исключительных случаях с летальным исходом; необходим контроль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

часто: дисменорея; нечасто: аменорея; редко: мужское бесплодие, поликистоз яичников;

частота неизвестна: нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.

Нарушения психики:

часто: состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивност3, ажитация3 нарушение внимания3; депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами);

редко: поведенческие расстройства3, психомоторная гиперактивность3, нарушения способности к обучению3; депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).

1 ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были как изолированными, так и сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Большая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.

2 могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гипераммониемии, сопровождающейся проявлением неврологической симптоматики (например, развитием энцефалопатии, рвоты, атаксии и др. неврологических симптомов), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования (см. раздел "Особые указания").

3 нежелательные реакции, в основном наблюдающиеся у пациентов детского возраста.

Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным снижением артериального давления и сосудистым коллапсом/шоком.

Описывают случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга. Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии.

При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз благоприятный.

Симптомы передозировки могут варьировать. Сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты.

Лечение передозировки

Неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть следующей: промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 часов после приема препарата. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля (в том числе его введение через назогастральный зонд). Требуется наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы и поддержание эффективного диуреза. Необходимо контролировать функцию печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение искусственной вентиляции легких. В отдельных случаях с успехом применялся налоксон. В очень тяжелых случаях массивной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.