Метотрексат в Санкт-Петербурге

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой от розового до темнорозового цвета; на поперечном разрезе видны три слоя.

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы. Средняя биодоступность - 60 %. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м2, возможно, связано с эффектом насыщения. У детей с лейкозом абсорбция варьирует от 23 % до 95 %. Время достижения максимальной концентрации препарата при пероральном приеме 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает максимальную концентрацию метотрексата в плазме. Связь с белками плазмы - 50 %, преимущественно с альбумином.

При приеме в терапевтических дозах не проникает через гематоэнцефалический барьер (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Проникает в грудное молоко.

После перорального применения частично метаболизируется кишечной микрофлорой, основная часть - в печени с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина.

Период полувыведения метотрексата у пациентов, получающих препарат в дозах менее 30 мг/м2, в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе -3-10 ч при применении малых и 8-15 ч при применении больших доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения метотрексата могут быть значительно удлинены. Почечная экскреция является основным путем выведения и зависит от дозы и способа введения. 80 % - 90 % выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч. Небольшое количество (не более 10 % от введенной дозы) выделяется с желчью, с последующей реабсорбцией в кишечнике.

Нарушение функции почек, выраженный асцит или транссудат, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. В соответствии с распределением метотрексат кумулирует в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.

У детей биодоступность варьирует от 23 % до 95 %. Время достижения максимальной концентрации метотрексата в плазме крови варьирует от 0,67 до 4 ч при приеме дозы 15 мг/м2. Абсорбция метотрексата у детей снижается при приеме доз выше 40 мг/м2. Период полувыведения составляет 0,7-5,8 ч.

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов - аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в фазу синтеза). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Когда клеточная пролиферация злокачественных тканей больше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может привести к нарушению роста злокачественных образований без необратимого ущерба для нормальной ткани.

Механизм действия при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, это действие обусловлено иммуносупрессивными свойствами метотрексата.

У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).

При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролиферацией кожных клеток. Это различие в пролиферации клеток является основой для применения метотрексата для лечения псориаза.

• Поддерживающая терапия острого лимфобластного лейкоза;
• неходжкинские лимфомы;
• трофобластические опухоли;
• грибовидный микоз (далеко зашедшие стадии);
• ревматоидный артрит у взрослых;
• ювенильный артрит в форме полиартрита, при отсутствии ответа на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
• тяжелые формы псориаза у взрослых, при отсутствии ответа на другие виды терапии, включая фототерапию, ПУВА-терапию, терапию ретиноидами.

• Повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;
• тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• тяжелое нарушение функции печени (билирубин в сыворотке крови более 5 мг/дл (85,5 ммоль/л));
• нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);
• тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;
• чрезмерное употребление этанола;
• синдром иммунодефицита;
• сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;
• изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечного тракта в активной фазе;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 3 лет;
• одновременное применение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалициловой кислотой;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе препарата сахарозы

Частота и тяжесть нежелательных реакций обычно зависит от дозы и продолжительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые нежелательные реакции могут возникать даже при применении низких доз и в любой момент во время терапии, необходимо регулярное наблюдение лечащим врачом через короткие интервалы времени. Большинство нежелательных реакций обратимы при ранней диагностике. Однако некоторые указанные ниже тяжёлые нежелательные реакции в очень редких случаях могут вызвать внезапную смерть.

При возникновении нежелательной реакции следует снизить дозу или временно прекратить лечение в зависимости от тяжести и интенсивности реакции, а также предпринять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью после тщательной оценки необходимости терапии, а также с повышенной настороженностью следует отнестись к возможным рецидивам токсичности.

Миелосупрессия и мукозит обычно являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности использования метотрексата. Мукозит обычно возникает через 3-7 дней после использования метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения возникают через 5-13 дней после использования метотрексата. У пациентов с ненарушенными механизмами выведения миелосупрессия и мукозит обычно обратимы в течение 14 дней.

Наиболее часто отмечались такие нежелательные реакции, как тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, головокружение, кашель, потеря аппетита, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в первые 24 - 48 ч после применения метотрексата), повышение активности «печеночных» трансаминаз и билирубина, алопеция, сниженный клиренс креатинина, повышенная утомляемость и недомогание.

Язвенный стоматит обычно является первым признаком токсичности.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (<1 /10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания часто: опоясывающий герпес;

нечасто: оппортунистические инфекции с возможным летальным исходом; редко: сепсис (включая сепсис со смертельным исходом);

очень редко: гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококкоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусные инфекции (включая пневмонию), диссеминированный простой герпес, нокаридоз, пневмоцистная пневмония* частота неизвестна: пневмония, реактивация вируса гепатита В, обострение течения гепатита С.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

нечасто: злокачественная лимфома*; очень редко: синдром лизиса опухоли*; частота неизвестна: рак кожи;

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы *

очень часто: лейкопения, тромбоцитопения;

часто: анемия, панцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз;

нечасто: носовое кровотечение;

редко: мегалобластная анемия;

очень редко: апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия (частично обратимая), лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга;

Нарушения со стороны иммунной системы

нечасто: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, иммуносупрессия; очень редко: гипогаммаглобулинемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания нечасто: сахарный диабет.

Нарушения психики нечасто: депрессия;

редко: транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность.

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто: головная боль, вертиго (головокружение);

часто: сонливость, парестезия;

нечасто: гемипарез, спутанность сознания;

редко: парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатия; очень редко: миастения, боль в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), острый асептический менингит, менингизм (паралич, рвота), бессонница; синдромы поражения черепно-мозговых нервов.

частота неизвестна: нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция, повышенное давление спинномозговой жидкости, энцефалопатия, звон в ушах. Нарушения со стороны органа зрения часто: конъюнктивит;

редко: нарушения зрения (частично тяжелые), тяжелый тромбоз вен сетчатки;

очень редко: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, преходящая

слепота, потеря зрения;

частота неизвестна: ретинопатия.

Нарушения со стороны сердца

очень редко: перикардит, тампонада полости перикарда, выпот в полость перикарда.

Нарушения со стороны сосудов

нечасто: васкулит, аллергический васкулит;

редко: снижение артериального давления, тромбоэмболические осложнения (включая артериальные тромбозы, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения* очень часто: кашель;

часто: интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе фатальный, вне зависимости от дозы и длительности терапии метотрексатом). Симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, повышение температуры тела. При возникновении данных симптомов лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключить инфекции нижних дыхательных путей;

нечасто: фиброз легких, выпот в плевральную полость;

редко: фарингит, остановка дыхания, апноэ, тромбоэмболия легочной артерии; очень редко: хроническая интерстициальная легочная болезнь, реакции, подобные бронхиальной астме (сопровождающиеся кашлем, одышкой, отклонениями в функциональных легочных пробах), пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; частота неизвестна: боль в груди, гипоксия, носовое кровотечение, легочное альвеолярное кровотечение**.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта*

очень часто: потеря аппетита, диарея (особенно в первые 24-48 ч после начала лечения), боль в области живота, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно первые 24-48 ч после лечения);

нечасто: изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ),

кровотечение из ЖКТ, панкреатит;

редко: энтерит, гингивит, мелена, синдром мальабсорбции; очень редко: гематемезис (кровавая рвота), токсический мегаколон;

частота неизвестна: неинфекционный перитонит, перфорация кишечника, глоссит; Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей*

очень часто: повышение активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ, ACT), щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в плазме крови;

нечасто: гепатотоксичность, жировой гепатоз печени, развитие стеатоза, хронического фиброза или цирроза печени, гипоальбуминемия; редко: острый гепатит;

очень редко: острый некроз печени, острая дистрофия печени (в т.ч. на фоне острого герпетического гепатита), печёночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей* очень часто: алопеция;

часто: экзантема, эритема, зуд кожных покровов, фоточувствительность, изъязвления кожи;

нечасто: злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона*),

токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла*) в виде тяжелых токсических эффектов: герпетиформные высыпания на коже, некроз кожи, эксфолиативный дерматит, крапивница, нодулез, усиление пигментации кожи, замедление заживления ран; редко: акне, петехии, экхимозы, многоформная эритема, эритематозная сыпь, усиление пигментации ногтей, онихолиз;

очень редко: фурункулёз, телеангиоэктазия, острый паронихий;

частота неизвестна: лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), дерматит.

На фоне терапии метотрексатом возможно развитие осложнений со стороны псориатических узелков вследствие воздействия ультрафиолетового излучения.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз; редко: стрессовый перелом;

частота неизвестна: остеонекроз, остеонекроз челюсти (вследствие

лимфопролиферативных расстройств).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей очень часто: снижение клиренса креатинина;

нечасто: тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочки мочевого пузыря (и возможной гематурией), нарушение мочеиспускания, дизурия (расстройства мочеиспускания), олигурия, анурия;

редко: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, азотемия; очень редко: гематурия, протеинурия.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния

нечасто: аномалии развития плода;

редко: преждевременное прерывание беременности;

очень редко: гибель плода.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

нечасто: вагинит и изъязвление слизистой оболочки влагалища;

редко: преходящая олигоспермия, преходящие нарушения менструального цикла;

очень редко: нарушения сперматогенеза/овогенеза*, импотенция, бесплодие*, потеря

либидо, патологические влагалищные выделения, гинекомастия;

частота неизвестна: урогенитальная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения очень часто: повышенная утомляемость, недомогание; нечасто: лихорадка;

частота неизвестна: боль в груди, озноб.

*см. раздел «Меры предосторожности»

** описано при применении метотрексата у пациентов с основным ревматологическим заболеванием.

Исходя из пострегистрационных данных, передозировка метотрексатом обычно возникала после перорального использования, однако может происходить и при внутривенном или внутримышечном введении. В сообщениях о пероральной передозировке сообщалось о случайном приеме недельной дозы ежедневно (общая доза или разделенная на несколько однократных доз).

Симптомы: главным образом наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения и со стороны пищеварительной системы (лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, миелосупрессия, мукозит, стоматит, язвы в ротовой полости, тошнота, рвота, изъязвления и кровотечения в ЖКТ). В некоторых случаях симптомов токсичности не было. Также имеются сообщения о летальном исходе в результате передозировки. В этих случаях дополнительно сообщалось о сепсисе, септическом шоке, почечной недостаточности и апластической анемии.

Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты. При случайной передозировке не позже чем через 4-5 ч после применения метотрексата вводят кальция фолинат (внутривенно или внутримышечно) в дозе равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже 10 ммоль/л. При значительной передозировке может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи (pH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминацию метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых (high-flux) диализаторов.