Климара в Санкт-Петербурге

Пластырь овальной формы (около 4,5 см х 3,3см, что соответствует 12,5 кв.см и около 6,3 см х 4,7 см, что соответствует 25 кв.см), состоящий из прозрачной пленки-носителя с прозрачной гомогенной матрицей, содержащей действующее вещество. Не должны обнаруживаться кристаллы эстрадиола.

Абсорбция

После кожной аппликации препарата Климара® эстрадиол хорошо абсорбируется через кожу. Номинальная средняя скорость абсорбции, равная 50 мкг/сутки и 100 мкг/сутки, рассчитана для препаратов Климара-50 и Климара-100 соответственно.

Распределение

Еженедельная аппликация препарата Климара® сравнима с непрерывной низкодозированной внутривенной инфузией, направленной на создание однородной стабильной платоподобной концентрации эстрадиола в плазме, подобно концентрации, которая создается во время ранней/средней фолликулярной фазы в репродуктивном периоде жизни.

Трансдермальное назначение позволяет избежать высоких колебаний концентрации эстрадиола и его метаболитов в плазме, как это наблюдается после пероральной заместительной терапии эстрадиолом и, соответственно, избежать нагрузки печени большим количеством эстрадиола и его метаболитов вследствие высокого пресистемного метаболизма (эффект "первого прохождения") после приема внутрь. Таким образом, после трансдермального введения эстрадиола влияния на синтез белка в печени не наблюдается.

При еженедельной аппликации препарата Климара® достигается однородный и постоянный профиль концентрации эстрадиола и эстрона в плазме в пределах желательного диапазона. Абсолютное значение концентрации в плазме эстрадиола прямо пропорционально площади пластыря.

Средняя равновесная концентрация эстрадиола в плазме приблизительно равняется 35 пг/мл (пластырь площадью 12,5 см2), и 70 пг/мл (пластырь площадью 25 см2).

Около 61% эстрадиола неспецифически связывается с сывороточным альбумином и около 37% - специфически с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Кажущийся объем распределения эстрадиола после однократного внутривенного введения составляет приблизительно 1 л/кг.

Метаболизм

После трансдермального введения превращение эстрадиола в эстрон и конъюгаты остается в физиологических пределах, отмечаемых в раннюю фолликулярную фазу в репродуктивный период жизни, с показателем уровня эстрадиола/эстрона в плазме, примерно равным 1.

Нефизиологически высокая концентрация эстрона как результат интенсивного метаболизма при "первом прохождении" через печень во время пероральной заместительной гормональной терапии эстрадиолом, отражаемая показателем эстрадиол/эстрон ниже чем 0,1, при этом не наблюдается.

Биотрансформация трансдермально назначаемого эстрадиола подобна биотрансформации эндогенного гормона: эстрадиол, главным образом, метаболизируется в печени, но также внепеченочно, например, в кишечнике, почках, скелетной мускулатуре и органах-мишенях. Эти процессы включают образование эстрона, эстриола, катехолэстрогенов и их конъюгатов - сульфатов и глюкуронидов, которые обладают отчетливо меньшими эстрогенными свойствами или даже не имеют их.

Выведение

Общий клиренс эстрадиола из плазмы после однократного внутривенного введения показывает высокую изменчивость в диапазоне 10-30 мл/мин/кг. Некоторая часть метаболитов эстрадиола экскретируется с желчью и подвергается так называемой кишечно-печеночной рециркуляции. В конечном счете, метаболиты эстрадиола главным образом выводятся в виде сульфатов и глюкуронидов почками.

Равновесная концентрация

При многократной еженедельной аппликации пластыря не наблюдается аккумуляции ни эстрадиола, ни эстрона. Соответственно, равновесная концентрация в плазме обоих гормонов соответствует концентрации, наблюдаемой после однократной аппликации.

Данные доклинических исследований безопасности

В первичных исследованиях раздражающего действия на кожу аппликация пластырей Климара® приводила к возникновению легкого раздражения, связанного с механической травмой при удалении. В исследованиях, посвященных сенсибилизации, пластыри Климара® не обладали сенсибилизирующим потенциалом в отношении кожи.

Компоненты адгезивного матрикса пластырей Климара® (мономер и полимер) подвергались глубокому изучению и, при оценке совокупности разнообразного прогнозируемого воздействия на человека, представляют для него низкий риск.

Дополнительные вспомогательные вещества, используемые в адгезивном матриксе либо в целом рассматриваются как безопасные при использовании в виде пищевых компонентов, либо считаются приемлемыми в качестве вспомогательного вещества как для рецептурных так и применяемых местно трансдермальных препаратов.

Адгезивный слой и высвобождающая действующее вещество пленка-носитель пластырей Климара® были исследованы с использованием биологических методов испытания и признаны совместимыми с биологическими системами.

Угасание функции яичников, сопровождаемое снижением продукции эстрогенов, ведет к возникновению климактерического синдрома, характеризующегося вазомоторновегетативными и органическими симптомами.

Проведение заместительной гормональной терапии направлено на устранение этих симптомов. Из всех эстрогенов, продуцируемых в женском организме, эстрадиол является наиболее активным, обладающим наибольшим сродством к эстрогеновым рецепторам.

В органах-мишенях, чувствительных к эстрогенам, в частности, матке, гипоталамусе, гипофизе, влагалище, уретре, молочных железах и костях (остеокласты), эстрадиол оказывает свое действие, как и другие стероидные гормоны, за счет регуляции транскрипции ограниченного числа генов. После диффузии через клеточную мембрану эстрадиол с высоким сродством связывается с эстрогеновыми рецепторами. После активации лигандом эстрадиола гормон-рецепторный комплекс перемещается в ядро, где связывается со специфическими последовательностями ДНК (гормончувствительными элементами), усиливая транскрипцию регулируемых генов. Не все белки, индуцируемые эстрогенами, известны, но их количество составляет от 50 до 100.

После наступления менопаузы (последней менструации) продукция эстрадиола у женщин существенно снижается. Оставшийся эстрадиол синтезируется главным образом из предшественников, продуцируемых в коре надпочечников, путем ароматизации из андростендиона и, в меньшей степени, из тестостерона с помощью фермента ароматазы, с образованием эстрона и эстрадиола соответственно. Эстрон конвертируется в эстрадиол с помощью фермента 17-гидроксистероиддегидрогеназы. Оба фермента найдены в печени, а также в жировой и мышечной ткани. Отношение эстрадиол/эстрон у женщин в постменопаузе составляет приблизительно 0,2 по сравнению с >1 у женщин в пременопаузе.

Климактерические нарушения/расстройства могут компенсироваться назначением заместительной терапии эстрогенами со средними трансдермальными дозами в диапазоне между 25 мкг и 100 мкг эстрадиола в сутки.

Независимо от пути введения, дозы эстрогенов, необходимые для уменьшения жалоб, связанных с менопаузой, оказывают дозозависимое стимулирующее влияние на митоз и пролиферацию эндометрия.

Монотерапия эстрогенами повышает частоту возникновения гиперплазии эндометрия и, тем самым, риск возникновения карциномы эндометрия. В целях профилактики гиперплазии эндометрия женщинам с сохраненной маткой рекомендуется последующее назначение прогестагена в течение 10-14 дней.

Наблюдательные исследования и исследование конъюгированных конских эстрогенов (ККЭ) вместе с медроксипрогестерона ацетатом (МПА), проведенное WHI (Women’s Health Initiative - Инициатива во имя здоровья женщин), свидетельствуют о снижении заболеваемости раком толстой кишки у женщин в постменопаузе, принимающих ЗГТ. В исследовании WHI при монотерапии эстрогенами с использованием ККЭ снижения данного риска не наблюдалось. Неизвестно, распространяются ли полученные данные также и на другие препараты для ЗГТ.

Гормональная заместительная терапия (ЗГТ) для лечения симптомов дефицита эстрогенов вследствие естественной менопаузы или хирургического удаления яичников.

Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе с высоким риском переломов, при непереносимости или противопоказании к применению других лекарственных средств для профилактики остеопороза.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) препаратом Климара® не должна начинаться при наличии любого из состояний или заболеваний, перечисленных ниже. Если какие-либо из них проявляются во время применения ЗГТ, прием препарата следует прекратить.

- Беременность и период грудного вскармливания.

- Кровотечение из половых путей неясной этиологии.

- Рак молочной железы или подозрение на него.

- Гормонозависимые злокачественные новообразования или предраковые состояния, или подозрение на них.

- Нелеченная гиперплазия эндометрия.

- Доброкачественная или злокачественная опухоль печени в настоящее время или в анамнезе.

- Тяжелые или острые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени).

- Тромбоз глубоких вен, тромбоэмболические заболевания (в том числе тромбоэмболия легочной артерии).

- Острая артериальная тромбоэмболия (например, инфаркт миокарда, инсульт) и состояния, предшествующие им (например, стенокардия, транзиторные ишемические атаки, неконтролируемая артериальная гипертензия).

Тромбоз глубоких вен в стадии обострения, тромбоэмболии (в том числе и тромбоэмболия легочной артерии) в настоящее время или в анамнезе.

Выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальному или венозному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит протеина С, дефицит протеина S, дефицит антитромбина III, антифосфолипидные антитела (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину).

Порфирия.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата Климара®.

С осторожностью:

Артериальная гипертензия, нарушения функции печени, эндометриоз, миома матки, сахарный диабет.

Эстрогены могут быть причиной задержки жидкости и, таким образом, пациентки с нарушением функции почек и сердечной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Пациентки должны находиться под пристальным наблюдением, если какое-либо заболевание из представленных ниже возникало ранее, и/или усугубилось во время беременности или предыдущей гормональной терапии. Также следует учитывать, что следующие состояния/заболевания/ факторы риска могут рецидивировать или обостряться на фоне приема препарата Климара®, в частности:

• лейомиома (фибромы матки) или эндометриоз;
• факторы риска развития тромбоэмболических осложнений;
• факторы риска развития эстрогензависимых опухолей (первая степень родства при наличии в семейном анамнезе заболевания - рака молочной железы (РМЖ));
• артериальная гипертензия;
• нарушение функции печени (гепатоаденома);
• сахарный диабет с или без сосудистых осложнений / ангиопатий;
• желчнокаменная болезнь;
• мигрень или сильная головная боль;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия;
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• отосклероз;
• наследственный ангионевротический отек.

Серьезные нежелательные реакции, связанные с применением заместительной гормональной терапии.

В таблице ниже (системно-органная классификация и предпочтительные термины согласно MedDRA) указана частота развития нежелательных реакций, вызванных применением препарата Климара®. Эта частота основывается на данных клинических исследований.

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями при применении препарата Климара® при проведении клинических исследований были раздражение в месте введения и боль в груди (> 10%). Симптомы в месте введения, как правило, имели легкую форму и включали в себя покраснение, зуд, ощущение жжения или образование волдырей (везикул).

Общая информация о наиболее распространенных нежелательных побочных реакциях, вызванных применением препарата Климара®, представлена в таблицах ниже:

На фоне лечения препаратами эстроген/прогестагенной комбинацией было выявлено нежелательное явление - желчнокаменная болезнь.

При эстрогензаместительной терапии сообщалось о других нежелательных явлениях, но связь их с применением препарата Климара® не может быть ни опровергнута, ни доказана:

• Врожденные, наследственные и генетические нарушения: Ухудшение симптомов сопутствующей порфирии.
• Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Рвота.
• Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Холестатическая желтуха.
• Нарушения психики: Изменения либидо.
• Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: Изменения размера лейомиомы матки, изменения в объеме цервикального секрета.
• Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Хлоазма или мелазма, которые могут персистировать после отмены препарата, аллергический контактный дерматит, поствоспалительный зуд, генерализованная экзантема

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека (отека Квинке).

В ходе эпидемиологических исследований монотерапия с применением только эстрогенов и ЗГТ с применением эстрогена-прогестина вызывала небольшое увеличение риска развития рака яичников. Увеличение риска может быть в большей мере связано с длительным применением (в течение нескольких лет).

Прием ЗГТ ассоциирован с повышением в 1,3-3 раза относительного риска развития венозной тромбоэмболии, т.е. тромбоза глубоких вен голени или тромбоэмболии легочной артерии. Данное состояние наиболее вероятно в первый год применения ЗГТ.

При кожной аппликации передозировка маловероятна.

Симптомы, которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота, у некоторых женщин может развиться кровотечение "отмены".

Не имеется никакого специфического антидота; следует проводить симптоматическое лечение и удалить пластырь.