Инвокана в Санкт-Петербурге

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг: капсулообразные, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой на одной из сторон «CFZ», а на другой — «100».

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг: капсулообразные, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой на одной из сторон «CFZ», а на другой — «300».

На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакокинетика канаглифлозина у здоровых субъектов сходна с фармакокинетикой канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом типа 2. После однократного приема внутрь канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг здоровыми добровольцами он быстро всасывается, Tmax в плазме крови (среднее значение Tmax) составляет 1–2 ч. Плазменные Cmax и AUC канаглифлозина увеличиваются дозопропорционально при применении препарата в дозах от 50 до 300 мг. Кажущийся конечный T1/2 составляет 10,6 и 13,1 ч при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг соответственно. Равновесное состояние достигается через 4–5 дней после начала терапии канаглифлозином в дозе 100 или 300 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетика канаглифлозина не зависит от времени, накопление препарата в плазме достигает 36% после многократного приема.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность канаглифлозина составляет примерно 65%. Употребление пищи с высоким содержанием жиров не влияло на фармакокинетику канаглифлозина; поэтому канаглифлозин можно принимать как вместе с пищей, так и без нее. Однако с учетом способности канаглифлозина снижать повышение постпрандиальной гликемии вследствие замедления всасывания глюкозы в кишечнике, рекомендуется принимать канаглифлозин перед первым употреблением пищи.

Распределение

Средний Vss канаглифлозина после однократной в/в инфузии у здоровых лиц составяет 119 л, что свидетельствует об обширном распределении в тканях. Канаглифлозин в значительной степени связывается с белками плазмы (99%), в основном с альбумином. Связь с белками не зависит от концентрации канаглифлозина в плазме и значимо не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Метаболизм

О-глюкуронирование является основным путем метаболизма канаглифлозина. Глюкуронирование происходит в основном с участием UGT1A9 и UGT2B4 до двух неактивных О-глюкуронидных метаболитов. СУР3А4-опосредованный (окислительный) метаболизм канаглифлозина в организме человека минимален (приблизительно 7%).

Выведение

После приема однократной дозы 14С-канаглифлозина перорально здоровыми добровольцами 41,5; 7 и 3,2% введенной радиоактивной дозы обнаруживались в кале в виде канаглифлозина, гидроксилированного метаболита и О-глюкуронидного метаболита соответственно. Кишечно-печеночная циркуляция канаглифлозина была незначительна. Приблизительно 33% введенной радиоактивной дозы было обнаружено в моче, в основном в виде О-глюкуронидных метаболитов (30,5%). Менее 1% дозы выводилось в виде неизмененного канаглифлозина почками. Почечный клиренс при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг варьировал от 1,3 до 1,55 мл/мин.

Канаглифлозин относится к препаратам с низким клиренсом, средний системный клиренс составляет примерно 192 мл/мин у здоровых лиц после в/в введения.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Почечная недостаточность не влияла на Cmax канаглифлозина. По сравнению со здоровыми добровольцами, сывороточный показатель AUC канаглифлозина увеличивался примерно на 15, 29 и 53% у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно, но был одинаков у здоровых добровольцев и пациентов с терминальной ХПН. Данное повышение AUC канаглифлозина не было расценено как клинически значимое.

Не рекомендуется применение канаглифлозина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, терминальной стадией ХПН, находящихся на диализе, т.к. не ожидается, что канаглифлозин будет эффективен у этих пациентов. Выведение канаглифлозина посредством диализа было минимальным.

Нарушение функции печени. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, после применения канаглифлозина в дозе 300 мг однократно у пациентов с нарушением функции печени класса А по шкале Чайлд-Пью (нарушением функции печени легкой степени тяжести) показатели Cmax и AUC∞ повышались на 7 и 10% соответственно; снижались на 4% и повышались на 11% соответственно, у пациентов с нарушением функции печени класса В по шкале Чайлд-Пью (средней степени тяжести). Эти различия не расцениваются как клинически значимые. Коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствует, поэтому противопоказано применение канаглифлозина у данной группы пациентов.

Пожилые пациенты (>65 лет). Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывал клинически значимый эффект на фармакокинетику канаглифлозина.

Дети (<18 лет). Исследования фармакокинетики канаглифлозина у детей не проводились.

Другие группы пациентов. Коррекция дозы с учетом пола, расы/этнической принадлежности или индекса массы тела не требуется. Эти характеристики не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина, согласно результатам фармакокинетического популяционного анализа.

Механизм действия

Было показано, что у пациентов с сахарным диабетом имеет место повышенная почечная реабсорбция глюкозы, что может способствовать стойкому повышению концентрации глюкозы. Натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа (SGLT2), экспрессируемый в проксимальных почечных канальцах, ответственен за большую часть реабсорбции глюкозы из просвета канальца. Канаглифлозин является ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа. Ингибируя SGLT2, канаглифлозин уменьшает реабсорбцию прошедшей фильтрацию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы (ППГ), тем самым повышая выведение глюкозы почками, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови при помощи инсулиннезависимого механизма у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Увеличение выведения глюкозы почками посредством ингибирования SGLT2 также приводит к осмотическому диурезу, мочегонный эффект приводит к снижению сАД; увеличение выведения глюкозы почками приводит к потере калорий и, как следствие, снижению массы тела. В исследованиях III фазы применение канаглифлозина в дозе 300 мг до еды приводило к более выраженному снижению постпрандиального повышения концентрации глюкозы, чем при применении в дозе 100 мг. Этот эффект может быть отчасти обусловлен местным ингибированием кишечного транспортера SGLT1 с учетом транзиторно высоких концентраций канаглифлозина в просвете кишечника до всасывания препарата (канаглифлозин является ингибитором SGLT1 с низкой активностью). В исследованиях не было выявлено мальабсорбции глюкозы при применении канаглифлозина.

Фармакодинамические эффекты

В ходе клинических исследований после однократного и многократного перорального приема канаглифлозина пациентами с сахарным диабетом типа 2 почечный порог для глюкозы дозозависимо уменьшался, выведение глюкозы почками увеличивалось. Начальное значение почечного порога для глюкозы составляло около 13 ммоль/л, максимальное снижение 24-часового среднего почечного порога глюкозы наблюдалось при применении канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз в день и составляло от 4 до 5 ммоль/л, что свидетельствует о низком риске возникновения гипогликемии на фоне лечения. В ходе клинического исследования применения канаглифлозина в дозах от 100 до 300 мг 1 раз в день пациентами с сахарным диабетом типа 2 в течение 16 дней снижение почечного порога для глюкозы и увеличение выведения глюкозы почками было постоянным. При этом концентрация глюкозы в плазме крови снижалась дозозависимо в первый день применения с последующим устойчивым снижением концентрации глюкозы в плазме крови натощак и после еды.

Применение канаглифлозина однократно в дозе 300 мг перед приемом смешанной пищи пациентами с сахарным диабетом типа 2 вызывало задержку всасывания глюкозы в кишечнике и снижение постпрандиальной гликемии посредством почечного и внепочечного механизмов.

В ходе клинических исследований 60 здоровых добровольцев получали однократно перорально канаглифлозин в дозе 300 мг, канаглифлозин в дозе 1200 мг (в 4 раза выше максимальной рекомендуемой дозы), моксифлоксацин и плацебо. Не было отмечено значимых изменений интервала QTc ни при применении канаглифлозина в рекомендованной дозе 300 мг, ни при применении канаглифлозина в дозе 1200 мг. При применении канаглифлозина в дозе 1200 мг Cmax канаглифлозина в плазме крови была примерно в 1,4 раза выше равновесной максимальной концентрации после приема канаглифлозина в дозе 300 мг один раз в день.

Гликемия натощак

В ходе клинических исследований применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к терапии одним или двумя пероральными гипогликемическими препаратами приводило к среднему изменению гликемии натощак от исходного уровня в сравнении с плацебо от −1,2 до −1,9 ммоль/л при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от −1,9 до −2,4 ммоль/л — при применении канаглифлозина в дозе 300 мг соответственно. Данный эффект был близок к максимальному после первого дня терапии и сохранялся в течение всего периода лечения.

Постпрандиальная гликемия

В ходе клинических исследований применения канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнительной терапии к одному или двум пероральным гипогликемическим средствам проводилось измерение постпрандиальной гликемии после проведения теста толерантности к глюкозе со стандартизированным смешанным завтраком. Применение канаглифлозина приводило к среднему снижению уровня постпрандиальной гликемии в сравнении с исходным уровнем по отношению к плацебо от −1,5 до −2,7 ммоль/л — при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от −2,1 до −3,5 ммоль/л — при применении канаглифлозина в дозе 300 мг соответственно, в связи со снижением концентрации глюкозы до еды и снижением колебаний уровня постпрандиальной гликемии.

Функция бета-клеток

Исследования применения канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 указывают на улучшение функции бета-клеток, согласно данным оценки модели гомеостаза в отношении функции бета-клеток (homeostatic mode 1–2 assessment index %B; HOMA2-%B) и улучшение скорости секреции инсулина при проведении теста толерантности к глюкозе со смешанным завтраком.

Сахарный диабет типа 2 у взрослых в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля (в качестве монотерапии, в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин).

• гиперчувствительность к канаглифлозину или любому вспомогательному веществу препарата;
• сахарный диабет типа 1;
• диабетический кетоацидоз;
• тяжелая почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

Данные о нежелательных реакциях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований1 канаглифлозина с частотой >2%, систематизированы относительно каждой из систем органов, в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,<1/10); нечасто (≥1/1000,<1/100); редко (≥1/10000,<1/1000).

Со стороны ЖКТ: часто — запор, жажда2, сухость во рту.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — полиурия и поллакиурия3, императивные позывы к мочеиспусканию, инфекция мочевых путей4, уросепсис.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто — баланит и баланопостит5, вульвовагинальный кандидоз6, вагинальные инфекции.

1 Включая монотерапию и дополнение к терапии метформином, метформином и производными сульфонилмочевины, а также метформином и пиоглитазоном.

2 Категория «жажда» включает в себя термин «жажда», в эту категорию также относится термин «полидипсия».

3 Категория «полиурия» или поллакиурия включает в себя термины «полиурия» , в эту категорию также включены термины «увеличение объема выделяемой мочи, никтурия».

4 Категория «инфекции мочевыводящих путей» включает в себя термин инфекции мочевыводящих путей, а также «цистит и инфекции почек».

5 Категория «баланит» или «баланопостит» включает в себя термины «баланит» и «баланопостит», а также «кандидозный баланит» и «генитальные грибковые инфекции».

6 Категория «вульвовагинальный кандидоз» включает в себя термины «вульвовагинальный кандидоз», «вульвовагинальные грибковые инфекции», «вульвовагинит», а также «вульвит» и «генитальные грибковые инфекции».

Другими нежелательными реакциями, которые развивались в плацебо-контролируемых исследованиях канаглифлозина с частотой<2%, являлись нежелательные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, обезвоживание и обмороки), кожная сыпь и крапивница.

Побочные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема

Частота всех нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, обезвоживание и обмороки), была<2% при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг. По результатам обобщенного анализа, у пациентов, получавших петлевые диуретики, пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ от 30 до<60 мл/мин/1,73 м2) и в возрасте >75 лет отмечалась более высокая частота этих нежелательных реакций. При проведении исследования в отношении сердечно-сосудистых рисков частота серьезных нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема, при применении канаглифлозина не увеличивалась, случаи прекращения лечения вследствие развития нежелательных реакций данного типа были нечастыми.

Гипогликемия при применении в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию

При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или производными сульфонилмочевины о развитии гипогликемии сообщалось чаще. Это согласуется с ожидаемым увеличением частоты гипогликемии в случаях, когда препарат, применение которого не сопровождается развитием данного состояния, добавляют к инсулину или препаратам, усиливающим его секрецию (например производные сульфонилмочевины).

Изменения лабораторных показателей

Повышение концентрации сывороточного калия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке (>5,4 мЭкв/л и на 15% выше исходной концентрации) отмечались у 4,4% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг, у 7% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг, и у 4,8% пациентов, получавших плацебо. Изредка отмечалось более выраженное повышение концентрации калия в сыворотке у пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести, у которых до этого отмечалось повышение концентрации калия и/или которые получали несколько препаратов, снижающих выведение калия (калийсберегающие диуретики и ингибиторы АПФ). В целом повышение концентрации калия было преходящим и не требовало специального лечения.

Повышение концентрации креатинина и мочевины сыворотки. В течение первых 6 нед после начала лечения отмечалось незначительное среднее повышение концентрации креатинина (<5%) с соизмеримым снижением СКФ, после чего отмечалась общая тенденция возвращения показателей к исходным значениям. В течение 6 нед после начала терапии канаглифлозином отмечалось умеренное увеличение концентрации мочевины (15–20%), впоследствии данный показатель оставался стабильным. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести повышение концентрации креатинина и мочевины отмечалось в 10–11 и приблизительно 12% случаев соответственно.

Доля пациентов с более значительным снижением СКФ (>30%) по сравнению с исходным уровнем, отмечавшимся на любом этапе лечения, составила 2% — при применении канаглифлозина в дозе 100 мг; 4,1% — при применении препарата в дозе 300 мг и 2,1% — при применении плацебо. Эти снижения СКФ часто были преходящими, при этом к концу исследования подобное снижение СКФ отмечалось у меньшего количества пациентов. Согласно объединенному анализу пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, доля пациентов с более значительным снижением СКФ (>30%) по сравнению с исходным уровнем, отмечавшимся на любом этапе лечения, составила 9,3% — при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 12,2% — при применении в дозе 300 мг, и 4,9% — при применении плацебо. После прекращения приема канаглифлозина эти изменения лабораторных показателей претерпевали положительную динамику или возвращались к исходному уровню.

Повышение концентрации ЛПНП. Наблюдалось дозозависимое повышение концентрации ЛПНП при применении канаглифлозина. Средние изменения ЛПНП в процентах от исходной концентрации по сравнению с плацебо составили 0,11 ммоль/л (4,5%) и 0,21 ммоль/л (8%) при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг соответственно. Средние исходные значения концентрации ЛПНП составляли 2,76; 2,7 и 2,83 ммоль/л при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг и плацебо соответственно.

Повышение концентрации гемоглобина. При применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг наблюдалось небольшое повышение среднего процентного изменения концентрации гемоглобина от исходного уровня (3,5 и 3,8% соответственно) по сравнению с незначительным снижением в группе плацебо (−1,1%). Наблюдалось сопоставимое небольшое повышение среднего процентного изменения количества эритроцитов и гематокрита от исходного уровня. У большей части пациентов наблюдалось повышение концентрации гемоглобина (>20 г/л), имевшее место у 6% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг, у 5,5% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг, и у 1% пациентов, получавших плацебо.

Большинство значений оставалось в пределах нормы.

Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты. При применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг наблюдалось умеренное снижение средней концентрации мочевой кислоты от исходного уровня (−10,1 и −10,6% соответственно) по сравнению с плацебо, при применении которого наблюдалось небольшое повышение средней концентрации от исходной (1,9%). Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты в группах канаглифлозина было максимальным или близким к максимальному на 6-й нед и сохранялось на протяжении терапии. Отмечалось преходящее повышение концентрации мочевой кислоты в моче. По результатам объединенного анализа применения канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг, было показано, что частота случаев нефролитиаза не была повышена.

Безопасность в отношении ССС. Не было выявлено увеличение сердечно-сосудистого риска при применении канаглифлозина по сравнению с группой плацебо.

Симптомы: неизвестны случаи передозировки канаглифлозина. Однократные дозы канаглифлозина, достигавшие 1600 мг у здоровых лиц и 300 мг 2 раза в день в течение 12 нед у пациентов с сахарным диабетом типа 2, как правило, хорошо переносились.

Лечение: в случае передозировки необходимо осуществлять обычные поддерживающие мероприятия, например удалять невсосавшееся вещество из ЖКТ, осуществлять клиническое наблюдение и проводить поддерживающее лечение с учетом клинического состояния пациента. Канаглифлозин практически не выводился при проведении 4-часового диализа. Не ожидается, что канаглифлозин будет выводиться посредством перитонеального диализа.