Гизаар Форте в Санкт-Петербурге

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета с гравировкой «745» на одной стороне.

Всасывание

Лозартан. При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при первом прохождении через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита и неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана в таблетированной форме составляет приблизительно 33%. Средние Cmax лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3–4 ч соответственно. При приеме лозартана с пищей клинически значимое влияние на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбуминами) более чем на 99%. Vd лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через ГЭБ.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный (но не ГЭБ) барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Лозартан. Примерно 14% дозы лозартана, введенного в/в или внутрь, превращается в его активный метаболит. После приема внутрь и в/в введения лозартана, меченного 14С, радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего обусловлена наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Низкая эффективность превращения лозартана в его активный метаболит наблюдалась примерно у 1% пациентов в исследовании.

Помимо активного метаболита, в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи образуются биологически неактивные метаболиты, в т.ч. два основных метаболита и один второстепенный — N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Лозартан. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде, а около 6% дозы — в виде активного метаболита. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде и около 6% — в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме внутрь лозартана в дозах до 200 мг. После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T1/2 приблизительно 2 и 6–9 ч соответственно. При режиме дозирования препарата 100 мг 1 раз в сутки не происходит значимого накопления в плазме крови ни лозартана, ни его активного метаболита.

Выведение лозартана и его метаболитов происходит почками и через кишечник, с желчью. После приема внутрь лозартана, меченного 14С, около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% — в кале. После в/в введения лозартана, меченного 14С, примерно 43% радиоактивности выявляется в моче и 50% — в кале.

Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками. При контроле уровня препарата в плазме крови в течение как минимум 24 ч T1/2 варьировал от 5,6 до 14,8 ч. Не менее 61% принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Лозартан — гидрохлоротиазид

Пожилые пациенты. Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови и скорость всасывания гидрохлоротиазида у пожилых пациентов с артериальной гипертензией значимо не различаются от данных показателей у молодых пациентов с артериальной гипертензией.

Лозартан

Пол. Концентрации лозартана в плазме крови были в 2 раза выше у женщин с артериальной гипертензией по сравнению с мужчинами, страдающими артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, не имеет клинического значения.

Нарушения функции печени. При приеме внутрь пациентами с легким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались соответственно в 5–1,7 раза больше, чем у молодых добровольцев мужского пола.

Нарушения функции почек. Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с Cl креатинина выше 10 мл/мин не отличались от таковых у лиц с сохраненной функцией почек. AUC лозартана у больных, находящихся на гемодиализе, оказалась примерно в 2 раза больше по сравнению с AUC у пациентов с нормальной почечной функцией. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью процедуры гемодиализа.

Механизм действия

Препарат Гизаар Форте

Компоненты препарата Гизаар Форте оказывают аддитивное антигипертензивное действие, снижая уровень АД в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Считается, что данный эффект обусловлен взаимодополняющим действием обоих компонентов. Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови (АРП), стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает концентрацию ангиотензина II и снижает содержание калия в сыворотке крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и вследствие подавления эффектов альдостерона может способствовать снижению потери калия, связанной с приемом диуретика. Лозартан обладает умеренным и преходящим урикозурическим эффектом. Гидрохлоротиазид вызывает небольшое повышение концентрации мочевой кислоты в крови. Комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению выраженности гиперурикемии, вызванной диуретиком.

Лозартан

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном РААС, а также решающим патофизиологическим звеном при развитии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с АТ1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, в надпочечниках, почках и сердце), и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Кроме этого, ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. АТ2-рецепторы — второй тип рецепторов, с которыми связывается ангиотензин II, но его роль в регуляции функции ССС неизвестна.

Лозартан — селективный антагонист АТ1-рецепторов ангиотензина II высокоэффективный при приеме внутрь. Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II независимо от его источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает свойствами агониста.

Лозартан избирательно связывается с АТ1-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции ССС. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ (кининаза II), отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой АТ1-рецепторов, такие как усиление брадикининопосредованных эффектов или развитие отеков (лозартан — 1,7%, плацебо — 1,9%), не имеют отношения к действию лозартана.

Гидрохлоротиазид

Механизм антигипертензивного действия тиазидов неизвестен. Тиазиды обычно не оказывают влияния на нормальный уровень АД.

Гидрохлоротиазид является диуретиком и антигипертензивным средством. Он воздействует на реабсорбцию электролитов в дистальных канальцах почек.

Гидрохлоротиазид приблизительно в равной степени увеличивает экскрецию ионов натрия и хлора. Натрийурез может сопровождаться небольшой потерей ионов калия и бикарбоната.

При приеме внутрь диуретический эффект развивается в течение 2 ч, достигает максимума в среднем через 4 ч и продолжается от 6 до 12 ч.

Фармакодинамика

Препарат Гизаар Форте является комбинированным препаратом лозартана и гидрохлоротиазида. У пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка лозартан, в т.ч. в комбинации с гидрохлоротиазидом, уменьшает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, что было доказано с помощью оценки комбинированной частоты развития инсульта и инфаркта миокарда, а также показателя сердечно-сосудистой смертности у данной категории больных.

Лозартан

Лозартан подавляет повышение сАД и дАД при инфузии ангиотензина II. В момент Cmax лозартана в плазме крови после приема лозартана в дозе 100 мг вышеуказанный эффект подавляется приблизительно на 85%, а через 24 ч после однократного и многократного приемов — на 26–39%.

В период приема лозартана устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, ведет к увеличению АРП.

Увеличение АРП приводит к увеличению концентрации ангиотензина II в плазме крови. При длительном (6-недельном) лечении пациентов с артериальной гипертензией лозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2–3-кратное увеличение концентрации ангиотензина II в плазме крови в момент достижения Cmax лозартана. У некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации ангиотензина II, особенно при небольшой длительности лечения (2 нед). Несмотря на это, в процессе лечения антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона в плазме крови проявлялись через 2 и 6 нед терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II.

После отмены лозартана АРП и концентрация ангиотензина II снижались в течение 3 сут до исходных значений, наблюдавшихся до начала приема лозартана.

Влияние препарата Гизаар Форте на АРП и концентрацию ангиотензина II было сходным с наблюдаемым при приеме лозартана в дозе 50 мг.

Поскольку лозартан является специфическим антагонистом АТ1-рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ (кининазу II) — фермент, который инактивирует брадикинин. Исследование, в котором сравнивались эффекты лозартана в дозах 20 и 100 мг с эффектами ингибитора АПФ по влиянию на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина. Это обусловлено специфичным механизмом действия лозартана. Ингибитор АПФ блокировал ответные реакции на ангиотензин I и повышал выраженность эффектов, обусловленных действием брадикинина, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Так как лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II), они оба вносят вклад в антигипертензивный эффект.

В исследовании с однократным приемом лозартана в дозе 100 мг, в которое включались здоровые добровольцы (мужчины), прием препарата внутрь в условиях высоко- и малосолевой диеты не влиял на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладал натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.

У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией (не менее 2 г/24 ч), без сахарного диабета и принимающих лозартан в течение 8 нед в дозе 50 мг с постепенным увеличением до 100 мг, наблюдалось достоверное снижение протеинурии (на 42%), фракционной экскреции альбумина и иммуноглобулинов (IgG). У данных пациентов лозартан стабилизировал СКФ и уменьшал фильтрационную фракцию.

У женщин в постменопаузном периоде с артериальной гипертензией, принимавших лозартан в дозе 50 мг в течение 4 нед, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень ПГ.

Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении концентрации норадреналина в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывал клинически значимых изменений концентрации триглицеридов натощак, общего холестерина и холестерина ЛПВП. В тех же дозах лозартан не оказывал влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак.

В целом лозартан вызывал снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (как правило, менее 0,4 мг/дл), сохранявшееся при длительном лечении. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с артериальной гипертензией случаев отмены препарата в связи с увеличением концентрации креатинина или содержания калия в сыворотке крови не зарегистрировано.

В 12-недельном параллельном исследовании, в которое включали пациентов с левожелудочковой недостаточностью (II–IV функционального класса по классификации NYHA), большинство из которых принимали диуретики и/или сердечные гликозиды, сравнивались эффекты лозартана в дозах 2,5, 10, 25 и 50 мг/сут с плацебо. В дозах 25 и 50 мг/сут препарат проявлял положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты, которые сохранялись на протяжении всего исследования. Гемодинамические эффекты включали увеличение сердечного индекса и снижение давления заклинивания в легочных капиллярах, а также снижение ОПСС, среднего системного АД и ЧСС. Частота возникновения артериальной гипотензии у данных пациентов зависела от дозы препарата. Нейрогормональные эффекты включали снижение концентрации альдостерона и норадреналина в крови.

• артериальная гипертензия (пациенты, которым показана комбинированная терапия);
• снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся совокупным снижением частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• повышенная чувствительность к производным сульфонамидов;
• анурия;
• выраженные нарушения функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин);
• выраженные нарушения функции печени;
• одновременное применение с алискиреном у пациентов с сазхарным диабетом;
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью: пациенты с нарушением водно-электролитного баланса крови, например на фоне диареи или рвоты (гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гипокалиемия); пациенты с почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–50 мл/мин), двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки; пациенты с сахарным диабетом, гиперкальциемией, гиперурикемией и/или подагрой; отягощенные аллергологическим анамнезом и бронхиальной астмой; а также при системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка); гиповолемия (в т.ч. на фоне высоких доз диуретиков); а также при одновременном назначении с НПВС, в т.ч. ингибиторами ЦОГ-2.

В клинических исследованиях с лозартаном — гидрохлоротиазидом не наблюдалось нежелательных реакций, специфичных для данного комбинированного препарата. Нежелательные реакции ограничивались теми, о которых уже сообщалось при применении лозартана и/или гидрохлоротиазида в отдельности. Суммарная частота нежелательных реакций, о которых сообщалось при применении данной комбинации, была сопоставима с таковой при использовании плацебо. Частота отмены терапии была также сопоставима с таковой у пациентов, принимавших плацебо. В целом лечение лозартаном — гидрохлоротиазидом переносилось хорошо. В большинстве случаев нежелательные реакции были легкими, носили преходящий характер и не требовали отмены терапии.

В контролируемых клинических исследованиях при лечении артериальной гипертензии головокружение было единственной связанной с приемом препарата нежелательной реакцией, частота которой превышала таковую при приеме плацебо больше чем на 1%.

Как было показано в контролируемых клинических исследованиях, лозартан в комбинации с гидрохлоротиазидом, в целом хорошо переносится у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка. Наиболее частыми нежелательными реакциями были системное и несистемное головокружение, слабость/утомляемость.

В ходе пострегистрационного применения препарата, проведенных клинических исследований и/или пострегистрационного применения отдельных активных компонентов препарата сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, анемия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, ангионевротический отек, в т.ч. отек гортани и голосовых складок с развитием обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка наблюдались редко (≥0,01% и>0,1% случаев) у пациентов, принимавших лозартан; у некоторых из этих пациентов имелись указания на развитие ангионевротического отека в анамнезе при применении других ЛС, в т.ч. ингибиторов АПФ.

Со стороны обмена веществ и питания: анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, нарушения баланса электролитов крови, в т.ч. гипонатриемия и гипокалиемия.

Нарушения психики: бессонница, беспокойство.

Со стороны нервной системы: дисгевзия, головная боль, мигрень, парестезии.

Со стороны органа зрения: ксантопсия, преходящее нарушение фокусировки зрения.

Со стороны сердца: ощущение сердцебиения, тахикардия.

Со стороны сосудов: дозозависимые ортостатические эффекты, некротический ангиит (васкулит), кожный васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, заложенность носа, фарингит, нарушения со стороны носовых пазух (синусит), инфекции верхних дыхательных путей, респираторный дистресс-синдром взрослых (включая пневмонит и отек легких).

Со стороны ЖКТ: диспепсия, боли в животе, эзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечные колики, диарея, запор, тошнота, рвота, панкреатит, сиаладенит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха (внутрипеченочная холестатическая).

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, кожный зуд, пурпура (в т.ч. пурпура Шенлейна-Геноха), токсический эпидермальный некролиз, крапивница, эритродермия, фотосенсибилизация, волчаночноподобный синдром.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: боль в спине, мышечные судороги, мышечные спазмы, миалгия, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: глюкозурия, нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: эректильная дисфункция/импотенция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди, отеки, недомогание, лихорадка, слабость.

Лабораторные и инструментальные данные: нарушения функции печени (редко — повышение активности АЛТ).

Лабораторные показатели

В контролируемых клинических исследованиях на фоне приема препарата Гизаар Форте редко отмечались клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей. Гиперкалиемия (калий сыворотки крови>5,5 мэкв/л) наблюдалась у 0,7% пациентов, однако в данных исследованиях не было необходимости отмены препарата Гизаар Форте из-за возникновения гиперкалиемии. Повышение активности АЛТ отмечалось редко и обычно проходило после отмены терапии.

Препарат Гизаар Форте

Лечение: нет данных о специфическом лечении передозировки препаратом Гизаар Форте. Лечение является симптоматическим и поддерживающим. Прием препарата ГизаарФорте должен быть прекращен, а пациент подлежит наблюдению. В случае если препарат принят недавно, рекомендуется индукция рвоты, а также устранение обезвоживания, электролитных нарушений, печеночной комы и снижение АД стандартными методами.

Лозартан

Симптомы: сведения о передозировке ограничены. Наиболее вероятное проявление передозировки — артериальная гипотензия и тахикардия; брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Лечение: в случае симптоматической артериальной гипотензии показана поддерживающая терапия. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Гидрохлоротиазид

Симптомы: наиболее частые симптомы передозировки являются следствием дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации вследствие чрезмерного диуреза. При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может усугублять течение аритмий.

Лечение: не установлено, в какой степени гидрохлоротиазид может быть удален из организма с помощью гемодиализа.