Генвоя в Санкт-Петербурге

Капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета с гравировкой "GSI" на одной стороне и "510" на другой.

Всасывание

После приема внутрь во время еды у ВИЧ-1-инфицированных пациентов пиковые концентрации в плазме крови наблюдались приблизительно через 4 часа после приема дозы для элвитегравира, через 3 часа после приема дозы для кобицистата, через 3 часа после приема дозы для эмтрицитабина и через 1 час после приема дозы для тенофовира алафенамида.

Средние значения в равновесном состоянии показателей Сmах, AUCtau и Ctrough (среднее значение ± СО) у ВИЧ-1-инфицированных пациентов составили соответственно 1,7 ± 0,39 мкг/мл, 23 ± 7,5 мкг*ч/мл и 0,45 ± 0,26 мкг/мл для элвитегравира, который обеспечивает коэффициент ингибирования ~10 (отношение Ctrough - концентрация, при которой достигается ИК95 с поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа).

Соответствующие средние значения в равновесном состоянии показателей Сmах, AUCtau и Ctrough (среднее значение ± СО) составили 1,1 ± 0,40 мкг/мл, 8,3 ± 3,8 мкг*ч/мл и 0,05 ±0,13 мкг/мл для кобицистата; 1,9 ± 0,5 мкг/мл, 13 ± 4,5 мкг*ч/мл и 0,14 ± 0,25 мкг/мл для эмтрицитабина. Средние значения в равновесном состоянии показателей Сmах, AUCtau для тенофовира алафенамида составили 0,16 ± 0,08 мкг/мл и 0,21 ± 0,15 мкг*ч/мл соответственно.

Для элвитегравира показатели Сmах, AUC увеличивались на 22% и 36% при приеме с легкой пищей и на 56% и 91% при приеме с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак.

Экспозиции кобицистата не изменялись под влиянием легкой пищи и, несмотря на незначительное снижение на 24% и 18% показателей Cmax и AUC соответственно при приеме с пищей с высоким содержанием жиров, никаких различий в ее способности приводить к усилению фармакологического действия элвитегравира не наблюдалось.

Экспозиции эмтрицитабина не изменялись под влиянием легкой пищи или пищи с высоким содержанием жиров.

По сравнению с приемом препарата натощак, прием препарата Генвоя® с легкой пищей (~400 ккал, 20% жиров) или с пищей с высоким содержанием жиров (~800 ккал, 50% жиров) в целом не влияет на экспозиции тенофовира алафенамида в клинически значимой степени (при приеме с легкой пищей или с пищей с высоким содержанием жиров AUC приблизительно на 15% и 18% выше по сравнению с приемом натощак соответственно).

Распределение

Элвитегравир на 98-99% связывался с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне от 1 нг/мл до 1,6 мкг/мл. Среднее отношение концентраций препарата в плазме и в крови составляло 1,37.

Кобицистат на 97-98% связывался с белками плазмы крови человека, и среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации препарата в крови составляло 2.

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне 0,02-200 мкг/мл. При пиковой концентрации в плазме крови, среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации в крови составляло ~1,0, а среднее отношение концентрации препарата в сперме к концентрации в плазме составляло ~4,0.

Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека in vitro составляет <0,7% и не зависит от концентрации в диапазоне 0,01-25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови человека ex vivo в образцах, собранных в ходе клинических исследований, составляло приблизительно 80%.

Метаболизм

Элвитегравир первоначально подвергается окислительному метаболизму посредством цитохрома CYP3A, затем вторичной глюкуронизации ферментами УДФ-ГТ 1А1/3. После приема внутрь меченого [14С] элвитегравира он являлся преобладающим препаратом в плазме крови, составляя ~94% циркулирующих радиоактивных соединений.

Метаболиты ароматического и алифатического гидроксилирования или глюкуронизации присутствуют в очень низких концентрациях, что отражает значительно более низкую противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 и отсутствие их вклада в общую противовирусную активность элвитегравира.

Кобицистат метаболизируется путем опосредованного цитохромом CYP3A (основного) и цитохромом CYP2D6 (второстепенного) окисления и не подвергается глюкуронизации. После приема внутрь [14С]-кобицистата 99% циркулирующих радиоактивных соединений в плазме крови приходилось на долю неизмененного кобицистата.

Исследования in vitro показывают, что эмтрицитабин не является ингибитором ферментов цитохрома CYP человека. После приема [14С]-эмтрицитабина полное выведение дозы эмтрицитабина осуществлялось с мочой (~86%) и калом (~14%). Тринадцать процентов дозы выводилось с мочой в виде трех предполагаемых метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиольной части с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (~9% от дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2’-О-глюкуронида (~4% от дозы). Другие идентифицируемые метаболиты отсутствовали.

Для человека метаболизм является основным способом выведения тенофовира алафенамида, на его долю приходится >80% пероральной дозы. Исследования in vitro показали, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основной метаболит) катепсином А в МКПК (включая лимфоциты и другие клетки-мишени ВИЧ) и макрофагах; а также карбоксилэстеразой-1 в гепатоцитах.

In vivo тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется с образованием активного метаболита тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях с участием людей прием пероральной дозы 10 мг тенофовира алафенамида в препарате Генвоя® приводил к тому, что концентрации тенофовира дифосфата были более чем 4-кратно выше в МКПК и на >90% ниже в плазме крови по сравнению с таковыми для пероральной дозы 245 мг тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) в составе E/C/F/TDF.

In vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется под действием цитохромов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовира алафенамид минимально метаболизируется при посредстве цитохрома CYP3A4. При совместном применении с пробой умеренного индуктора цитохрома CYP3A эфавиренза значимые изменения экспозиции тенофовира алафенамида отсутствовали. После приема тенофовира алафенамида [14С]-радиоактивность в плазме крови демонстрировала зависимый от времени профиль, причем первые несколько часов преобладающим соединением являлся тенофовира алафенамид, а в оставшийся период - мочевая кислота.

Выведение

После приема внутрь [14С]-элвитегравира/ритонавира 94,8% дозы выводилось с калом, что соответствует данным о гепатобилиарной экскреции элвитегравира; 6,7% принятой дозы выводилось с мочой. Медиана конечного периода полувыведения элвитегравира из плазмы крови после приема E/C/F/TDF составляет приблизительно 12,9 часа.

После приема внутрь [14С]-кобицистата 86% и 8,2% дозы выводилось с калом и мочой соответственно. Медиана конечного периода полувыведения кобицистата из плазмы крови после приема E/C/F/TDF составляет приблизительно 3,5 часа, а связанные с этим экспозиции кобицистата обеспечивают приблизительно 10-кратное повышение Ctrough элвитегравира относительно IC95 с поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа.

Эмтрицитабин преимущественно выделяется почками с полным выведением полученной дозы с мочой (приблизительно 86%) и экскрементами (приблизительно 14%). Тринадцать процентов дозы эмтрицитабина обнаруживались в моче в виде трех метаболитов. Общий клиренс эмтрицитабина составлял в среднем 307 мл/мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет приблизительно 10 часов.

Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида представляет собой вспомогательный путь, по которому с мочой выводится менее 1% дозы. Тенофовира алафенамид большей частью выводится после метаболизма до тенофовира. Медиана времени полувыведения тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляют 0,51 и 32,37 часа соответственно. Тенофовир выводится из организма почками, в этом задействованы два механизма - клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол и этническая принадлежность

Нe было выявлено клинически значимых фармакокинетических различий, связанных с половой или этнической принадлежностью, для элвитегравира, усиленного кобицистатом, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.

Экспозиции элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида, достигнутые у 24 пациентов-подростков в возрасте от 12 до <18 лет, получавших препарат Генвоя в исследовании Фазы 2/3, были схожими с экспозициями, достигнутыми у ранее не получавших лечения взрослых пациентов после приема препарата Генвоя.

Пациенты с нарушением функции почек

Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира, кобицистата, тенофовира алафенамида или тенофовира между здоровыми участниками исследований и пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный клиренс креатинина (КК) > 15 мл/мин и <30 мл/мин) в исследованиях Фазы 1 с элвитегравиром, усиленным кобицистатом, или с тенофовира алафенамидом не наблюдалось. В отдельном исследовании Фазы 1 с эмтрицитабином, средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек была выше (расчетный КК < 30 мл/мин) (33,7 мкг*час/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкг*час/мл). Безопасность препарата Генвоя® не была установлена у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный КК > 15 мл/мин и < 30 мл/мин).

Экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный КК < 15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, которые принимали препарат Генвоя® в исследовании Фазы 3, были значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира, кобицистата или тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Профиль безопасности препарата Генвоя® у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, был схож с таковым у пациентов с нормальной функцией почек.

Отсутствуют фармакокинетические данные для элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у пациентов, не находящихся на постоянном гемодиализе. Безопасность элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у таких пациентов не установлена.

Пациенты с нарушением функции печени

Элвитегравир и кобицистат преимущественно метаболизируются в печени и выводятся печенью. Исследование фармакокинетики элвитегравира, усиленного кобицистатом, было выполнено с участием пациентов, не инфицированных ВИЧ-1, с нарушением функции печени средней степени тяжести (Класс В по классификации Чайлд-Пью). Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира или кобицистата между пациентами с нарушением функции печени средней степени тяжести и участниками с нормальной функцией печени не наблюдалось. Влияние нарушения функции печени тяжелой степени (Класс С по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику элвитегравира или кобицистата не исследовалось.

У пациентов с нарушением функции печени фармакокинетику эмтрицитабина не исследовали; тем не менее, значимого метаболизма эмтрицитабина ферментами печени не происходит, поэтому влияние нарушения функции печени должно быть ограниченным.

Клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести выявлено не было. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени в целом концентрации тенофовира алафенамида и тенофовира в плазме крови были ниже, чем таковые, наблюдаемые у участников исследования с нормальной функцией печени. С поправкой на связывание с белками концентрации несвязанного (свободного) тенофовира алафенамида в плазме крови у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени и нормальный функцией печени были схожими.

Коинфекция, вызванная вирусом гепатита В и/или гепатита С

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира алафенамида не была полностью изучена у пациентов с коинфекцией, вызванной вирусом гепатита В и/или С. Ограниченные данные популяционного анализа фармакокинетики (n = 24) показали, что инфекция, обусловленная вирусом гепатита В и/или С, не оказывала клинически значимого влияния на экспозицию усиленного элвитегравира.

Беременность и период после родов

Результаты проспективного пострегистрационного исследования показали, что терапия режимами, содержащими кобицистат и элвитегравир во время беременности, приводит к более низким экспозициям элвитегравира и кобицистата.

Механизм действия

Генвоя® - это комбинированный препарат с фиксированной дозой кобицистата, тенофовира алафенамида, элвитегравира и эмтрицитабина.

Элвитегравир является ингибитором переноса цепи интегразой вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) (ингибитор интегразы). Интеграза представляет собой кодируемый фермент ВИЧ-1, необходимый для репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает интеграцию дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) ВИЧ-1 в геномную ДНК организма хозяина, блокируя образования провируса ВИЧ-1 и распространение вирусной инфекции.

Кобицистат является селективным необратимым ингибитором ферментов цитохрома Р450 (CYP) подсемейства CYP3A. Кобицистат ингибирует CYP3А-опосредованный метаболизм, что усиливает системное воздействие субстратов цитохрома CYP3A, таких как элвитегравир, чья биодоступность ограничивается, а время полувыведения укорачивается при метаболизме с участием CYP3A.

Эмтрицитабин является нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (НИОТ) и аналогом нуклеозида 2’-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабин трифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.

Тенофовира алафенамид - это нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (НтИОТ), представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2’-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки и, благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином А, тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и в макрофагах. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.

Противовирусная активность in vitro

Элвитегравир, эмтрицитабин и тенофовира алафенамид продемонстрировали синергическую противовирусную активность в клеточной культуре. Противовирусная синергия сохранялась при исследовании элвитегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в присутствии кобицистата.

Противовирусная активность элвитегравира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивали на лимфобластоидных клетках, моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови, при этом значения 50% эффективной концентрации (ЭК50) находились в диапазоне 0,02-1,7 нМ. Элвитегравир показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении клад А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,1-1,3 нМ), а также активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50 0,53 нМ).

Кобицистат не имеет определимой противовирусной активности в отношении ВИЧ-1 и не является антагонистом в отношении противовирусных эффектов элвитегравира, эмтрицитабина или тенофовира.

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и МКПК. Значения ЭК50 для эмтрицитабина находились в диапазоне 0,0013- 0,64 пМ. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении клад А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ-1 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,007- 0,075 пМ), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,007-1,5 пМ).

Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 субтипа В оценивали на лимфобластоидных клеточных линиях, МКПК, первичных моноцитах/макрофагах и CD4+-T лимфоцитах. Значения ЭК50 для тенофовира алафенамида находились в диапазоне 2,0-14,7 нМ. Тенофовира алафенамид показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении всех групп ВИЧ-1 (М, N и О), включая субтипы А, В, С, D, Е, F и G (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,10-12,0 нМ), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,91-2,63 нМ).

Резистентность

In vitro

Снижение чувствительности к элвитегравиру наиболее часто связано с первичными мутациями интегразы T66I, E92Q и Q148R. Дополнительные мутации интегразы, выявленные в ходе селекции клеточных культур, включали Н51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q и R263K. ВИЧ-1 с вызванными действием ралтегравира заменами Т66А/К, Q148H/K hN155H показал перекрестную резистентность к элвитегравиру.

Резистентность in vitro к кобицистату не может быть продемонстрирована из-за отсутствия у этого препарата противовирусной активности.

Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с мутациями M184V/I в ОТ ВИЧ-1.

Изоляты ВИЧ-1 со снижением чувствительности ктенофовира алафенамиду экспрессируют мутацию K65R в обратной транскриптазе ВИЧ-1; кроме того, временно наблюдали мутацию К70Е в обратной транскриптазе ВИЧ-1. Изоляты ВИЧ-1 с мутацией K65R имеют слабое снижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину.

Пациенты, не получавшие ранее антиретровирусную терапию

В объединенном анализе выполняли генотипирование изолятов ВИЧ-1, полученных от ранее не получавших антиретровирусную терапию пациентов, принимавших препарат Генвоя® в исследованиях Фазы 3, с уровнем РНК ВИЧ-1 ≥ 400 копий/мл при подтвержденном отсутствии вирусологического ответа, на 144 неделе или в момент досрочного прекращения приема исследуемого препарата. Вплоть до 144 недели развитие одной или более первичных мутаций, ассоциированных с резистентностью к элвитегравиру, эмтрицитабину или тенофовиру алафенамиду, наблюдали в изолятах ВИЧ-1, полученных от 12 из 22 пациентов с пригодными для оценки данными генотипирования от парных изолятов - исходных и полученных после неэффективной терапии препаратом Генвоя® (12 из 866 пациентов [1,4%]) - в сравнении с 12 из 20 изолятов с неэффективным лечением, полученных от пациентов с пригодными для оценки данными генотипирования в группе лечения E/C/F/TDF (элвитегравир + кобицистат + эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил фумарат) (12 из 867 пациентов [1,4%]). Из изолятов ВИЧ-1 от 12 пациентов с развитием резистентности в группе препарата Генвоя возникшими мутациями являлись M184V/I (n = 11) и K65R/N (n = 2) в ОТ и T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) и N155H (n = 2) в интегразе.

Из изолятов ВИЧ-1 от 12 пациентов с развитием резистентности в группе E/C/F/TDF возникшими мутациями являлись M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) и L210W (n =1) в ОТ и E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) и N155H/S (n = 3) в интегразе. У большинства изолятов ВИЧ-1, полученных от пациентов в обеих группах терапии, у которых развились мутации резистентности к элвитегравиру, развились мутации резистентности и к эмтрицитабину, и к элвитегравиру.

В фенотипических анализах пациентов в популяции для итогового анализа резистентности у 7 из 22 пациентов (32%) имелись изоляты ВИЧ-1 со снижением чувствительности к элвитегравиру в группе препарата Генвоя в сравнении с изолятами ВИЧ-1 от 7 из 20 пациентов (35%) в группе E/C/F/TDF; в изолятах ВИЧ-1 от 8 пациентов (36%) отмечалось снижение чувствительности к эмтрицитабину в группе препарата Генвоя® в сравнении с изолятами ВИЧ-1 от 7 пациентов (35%) в группе E/C/F/TDF. У одного пациента в группе препарата Генвоя® (1 из 22 [4,5%]) и у 2 пациентов в группе E/C/F/TDF (2 из 20 [10%]) имелось снижение чувствительности к тенофовиру.

Пациенты с вирусологической супрессией

Три пациента с возникшей резистентностью ВИЧ-1 к препарату Генвоя (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) были выявлены до 96 недели в клиническом исследовании с участием пациентов с вирусологической супрессией, переведенных со схемы лечения, включающей эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат и третий препарат.

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ

В клиническом исследовании с участием пациентов с супрессией виремии, обусловленной ВИЧ, и сочетанной инфекцией хронического гепатита В, получавших препарат Генвоя® на протяжении 48 недель (n=72), 2 пациента подходили для проведения анализа резистентности. У этих 2 пациентов, не было выявлено никаких замен аминокислот, связанных с резитентностью к любому из компонентов препарата Генвоя® при ВИЧ-1 или ВГВ.

Перекрестная резистентность у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения или достигших вирусологической супрессии

Вирусы, резистентные к элвитегравиру, показывают различные степени перекрестной резистентности к ингибитору интегразы ралтегравиру в зависимости от типа и количества мутаций. Вирусы, экспрессирующие мутации T66I/A, сохраняют чувствительность к ралтегравиру, тогда как большинство других паттернов показало снижение чувствительности к ралтегравиру. Вирусы, экспрессирующие мутации резистентности к элвитегравиру или ралтегравиру, сохраняют чувствительность к долутегравиру.

Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную резистентность к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Мутации K65R и К70Е приводят к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, но сохраняют чувствительность вируса к зидовудину.

Лечение ВИЧ-1 инфекции при отсутствии каких-либо мутаций, связанных с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы, эмтрицитабину или тенофовиру, в следующих случаях:

• взрослые и дети в возрасте старше 12 лет и массой тела не менее 35 кг;
• дети в возрасте старше 6 лет и массой тела не менее 25 кг, для которых не подходят альтернативные схемы лечения вследствие токсичности.

Повышенная чувствительность к кобицистату, тенофовира алафенамиду, элвитегравиру, эмтрицитабину или любому другому компоненту препарата.

Дети в возрасте до 6 лет и массой тела менее 25 кг (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции).

Дети в возрасте до 12 лет и массой тела менее 35 кг с нарушением функции почек (отсутствуют данные по режиму дозирования);

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции).

Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) (имеются ограниченные данные об использовании препарата Генвоя® у данной популяции).

Беременность и период грудного вскармливания.

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Совместное применение с лекарственными препаратами, которые метаболизируются преимущественно под действием цитохрома CYP3A и для которых повышение концентрации в плазме крови связано с возможностью развития серьезных или угрожающих жизни нежелательных реакций (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"):

• альфа-1-адреноблокаторы: алфузозин;
• антиаритмические препараты: амиодарон, хинидин;
• производные спорыньи: дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин;
• препараты, стимулирующие моторику желудочно-кишечного тракта: цизаприд;
• ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: ловастатин, симвастатин;
• нейролептики/антипсихотики: пимозид, луразидон;
• ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5): силденафил для лечения легочной артериальной гипертензии;
• седативные/снотворные препараты: мидазолам, триазолам (для приема внутрь).

Совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами цитохрома CYP3A (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"):

• противосудорожные: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;
• антимикобактериальные: рифампицин;
• лекарственные препараты растительного происхождения: зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Совместное применение с дабигатраном этексилатом, субстратом Р-гликопротеина (P-gp) см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

С осторожностью:

У пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, в том числе - хронический активный гепатит В или С (см. раздел "Особые указания");

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ (см. раздел "Особые указания");

Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. раздел "Особые указания"):

• Противогрибковые препараты: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, флуконазол;
• Антибиотики группы макролидов: телитромицин;
• Противодиабетические препараты: метформин;
• Пероральные контрацептивные препараты, содержащие дроспиренон в качестве прогестагена;
• Антиаритмические средства: дигоксин, дизопирамид, флекаинид, лидокаин системного действия, мексилетин, пропафенон;
• Блокаторы рецепторов эндотелина: бозентан;
• Гиполипидемическое средство (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы): аторвастастин, питавастатин;
• Совместное применение с тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертензии.

Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"):

• Антимикобактериальные препараты: рифабутин;
• Совместное применение с глюкокортикостероидами, которые метаболизируются под действием цитохрома CYP3A, включая бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон;
• Антикоагулянты: апиксабан, ривароксабан, эдоксабан;
• Ингаляционный бета-агонист: сальметерол.

Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"):

• Лекарственные препараты, содержащие тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовир дипивоксил, применяемые для лечения ВГВ инфекции;
• Лекарственные препараты для лечения ВИЧ-инфекции;
• Совместное применение с пероральными контрацептивными препаратами, содержащими иной прогестаген, чем дроспиренон или норгестимат;
• Совместное применение с препаратом колхицин у пациентов с нарушением функции почек или печени.

Сводные данные по профилю безопасности

Оценка нежелательных реакций основана на данных по безопасности, полученных в ходе всех исследований Фаз 2 и 3 с применением препарата Генвоя®, а также на опыте пострегистрационного применения. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях на протяжении 144 недель были тошнота (11 %), диарея (7%) и головная боль (6%).

Сводная таблица нежелательных реакций

Нежелательные реакции в Таблице 3 перечислены согласно классу систем органов и частоте встречаемости. Категории частоты определены следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10) и нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).

Табличный список нежелательных реакций:

Частота - Нежелательная реакция

Нарушения системы крови и лимфатической системы:

• Нечасто: анемия1

Нарушения психики:

• Часто: необычные сновидения
• Нечасто: депрессия2

Нарушения со стороны нервной системы:

• Часто: головная боль, головокружение

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

• Очень часто: тошнота
• Часто: диарея, рвота, боль в области живота, метеоризм
• Нечасто: диспепсия

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:

• Часто: сыпь
• Нечасто: ангионевротический отек1,3, зуд

Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата:

• Часто: усталость

1 Эту нежелательную реакцию не наблюдали в клинических исследованиях препарата Генвоя® Фазы 3, но выявляли в клинических исследованиях или в ходе пострегистрационного опыта применения эмтрицитабина при применении с другими антиретровирусными препаратами.

2 Эту нежелательную реакцию не наблюдали в клинических исследованиях препарата Генвоя® Фазы 3, но выявляли в клинических исследованиях элвитегравира при применении с другими антиретровирусными препаратами.

3 Эту нежелательную реакцию выявили в ходе пострегистрационного наблюдения препаратов, содержащих эмтрицитабин.

4 Эту нежелательную реакцию выявили в ходе пострегистрационного наблюдения препаратов, содержащих алафенамид.

Описание избранных нежелательных реакций

Метаболические показатели

Масса тела и концентрации липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться в ходе антиретровирусной терапии (см. раздел "Особые указания").

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции. Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти явления могли возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел "Особые указания").

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ инфекции или при длительной кАРТ. Частота таких случаев неизвестна (см. раздел "Особые указания").

Изменения уровня креатинина в сыворотке крови

Кобицистат повышает концентрацию креатинина в сыворотке крови за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина без воздействия на почечную функцию клубочковой фильтрации. В клинических исследованиях препарата Генвоя® повышение уровня креатинина в сыворотке крови возникало к неделе 2 лечения и оставалось стабильным на протяжении 144 недель. У ранее не проходивших лечения пациентов среднее изменение от исходного уровня на 0,04 ± 0,12 мг/дл (3,5 ± 10,6 мкмоль/л) наблюдалось после 144 недель лечения. Средние повышения относительно исходного уровня в группе с приемом препарата Генвоя® были меньше, чем в группе с приемом элвитегравира 150 мг/кобицистата 150 мг/эмтрицитабина 200 мг/тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) 245 мг (E/C/F/TDF) на неделе 144 (разность -0,04, р < 0,001).

Изменения в лабораторных показателях обмена липидов

В исследованиях у ранее не получавших лечения пациентов в обеих группах на 144 неделе наблюдались увеличения относительно исходного уровня показателей липидного спектра натощак: концентрация общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (прямой метод), а также триглицеридов. Увеличение медианных значений этих показателей относительно исходного уровня было более значительным в группе препарата Генвоя® по сравнению с группой E/C/F/TDF на 144 неделе (р < 0,001 для разницы между группами терапии в отношении определяемых натощак показателей общего холестерина, холестерина ЛПНП и ЛПВП методом прямого измерения и триглицеридов). Изменение медианного значения (Ql, Q3) относительно исходного уровня для отношения общего холестерина к холестерину ЛПВП на 144 неделе составляло 0,2 (-0,3; 0,7) в группе препарата Генвоя® и 0,1 (-0,4; 0,6) в группе E/C/F/TDF (р = 0,006 для разницы между группами терапии).

Детская популяция

Профиль безопасности у пациентов детского возраста, получавших терапию препаратом Генвоя®, был схож с таковым у взрослых. Безопасность препарата Генвоя® оценивалась на протяжении 48 недель у инфицированных ВИЧ-1 подростков в возрасте от 12 до < 18 лет с массой тела > 35 кг, ранее не получавших лечения (n=50) или с вирусологической супрессией (n=50), а также у детей с вирусологической супрессией в возрасте от 8 до < 12 лет и массой тела > 25 кг (n=23) в рамках открытого клинического исследования Фазы 2/3.

Другие особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Безопасность применения препарата Генвоя® у 248 инфицированных ВИЧ-1 пациентов, которые либо не получали лечения ранее (n = 6), либо достигли вирусологической супрессии (n = 242), с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации по методу Кокрофта-Голта [рСКФкг]: 30-69 мл/мин) оценивали в течение 144 недель в открытом клиническом исследовании Фазы 3.

Профиль безопасности препарата Генвоя® у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести был схож с таковым у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел "Фармакодинамика").

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ

Безопасность препарата Генвоя® оценивали у 72 пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГВ, получающих лечение по поводу ВИЧ в открытом клиническом исследовании Фазы 3. На основании этих ограниченных данных профиль безопасности препарата Генвоя® у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГВ был схожим с таковым у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности (см. раздел "Побочное действие").

Лечение передозировки препаратом Генвоя® включает в себя общие поддерживающие меры, в том числе, контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Поскольку элвитегравир и кобицистат обладают высокой степенью связываемости с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут в значительной степени удалены путем гемодиализа или перитонеального диализа. Эмтрицитабин можно удалить посредством гемодиализа, который удаляет приблизительно 30% дозы эмтрицитабина за период диализа длительностью 3 часа, если он начат в пределах 1,5 часов от приема эмтрицитабина.

Тенофовир эффективно удаляется путем гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, удаляется ли эмтрицитабин или тенофовир с помощью перитонеального диализа.