Форсига в Санкт-Петербурге

Ромбовидные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой жёлтого цвета, с гравировкой «10» на одной стороне и «1428» на другой стороне.

Механизм действия

Дапаглифлозин – мощный (константа ингибирования (Ki) 0,55 нM), селективный обратимый ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2).

Ингибирование SGLT2 дапаглифлозином вызывает снижение реабсорбции глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных почечных канальцах с сопутствующим снижением реабсорбции натрия, приводя к выведению глюкозы почками и осмотическому диурезу. Таким образом дапаглифлозин увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам, что усиливает канальцево-клубочковую обратную связь и снижает внутриклубочковое давление. Это в сочетании с осмотическим диурезом приводит к уменьшению перегрузки объемом, снижению артериального давления и уменьшению преднагрузки и постнагрузки, что может оказывать благоприятное влияние на ремоделирование сердца и сохранять функцию почек. Другие эффекты включают повышение гематокрита и снижение массы тела.

Благоприятное влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему и почки обусловлено не только снижением концентрации глюкозы в крови и наблюдается не только у пациентов с сахарным диабетом. Помимо осмотического диуреза и связанного с ним гемодинамического действия, возникающего при ингибировании SGLT2, потенциальными механизмами, обеспечивающими благоприятное воздействие дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему и почки, могут быть вторичные эффекты в отношении метаболизма миокарда, ионных каналов, фиброза, адипокинов и мочевой кислоты.

Дапаглифлозин снижает концентрацию глюкозы плазмы крови натощак и после приема пищи, а также концентрацию гликированного гемоглобина за счет уменьшения реабсорбции глюкозы в почечных канальцах, способствуя выведению глюкозы почками. Выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается уже после приема первой дозы препарата, сохраняется в течение последующих 24 часов и продолжается на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выводимой почками за счет этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и от скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Таким образом, у пациентов с нормальной концентрацией глюкозы в крови и/или низкой СКФ на фоне применения дапаглифлозина отмечается низкая склонность к развитию гипогликемии, поскольку количество фильтруемой глюкозы небольшое и может быть реабсорбировано переносчиком SGLT1 и неблокированным переносчиком SGLT2. Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Действие дапаглифлозина не зависит от секреции инсулина и чувствительности к инсулину. В клинических исследованиях дапаглифлозина отмечалось улучшение функции бета-клеток (тест HOMA, homeostasis model assessment). SGLT2 селективно экспрессируется в почках. Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.

Абсорбция. После приема внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дапаглифлозина в плазме крови (Сmax) обычно достигается в течение 2 часов после приема натощак. Средние геометрические значения Cmax и AUC для дапаглифлозина в равновесном состоянии после приема дапаглифлозина в дозе 10 мг один раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нг·ч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь в дозе 10 мг составляет 78%. Прием пищи с высоким содержанием жиров снижал Сmax дапаглифлозина на 50%, удлинял Тmax (время достижения максимальной концентрации в плазме) примерно на 1 час, но не влиял на AUC по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми. Препарат Форсига может приниматься как во время приема пищи, так и вне его.

Распределение. Дапаглифлозин примерно на 91% связывается с белками. У пациентов с различными заболеваниями, например, с нарушениями функции почек или печени, этот показатель не изменялся. Средний объем распределения дапаглифлозина в равновесном состоянии составил 118 л.

Метаболизм. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом, неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида.

Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид и другие метаболиты не оказывают гликемического действия. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид формируется под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1A9 (UGT1A9), присутствующего в печени и почках, изоферменты цитохрома CYP вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Выведение. Средний период полувыведения из плазмы крови (T1/2) у здоровых добровольцев составлял 12,9 часов после однократного приема дапаглифлозина внутрь в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозина при внутривенном введении составлял 207 мл/мин.

Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся, преимущественно, почками, и только менее 2% выводится в неизмененном виде. После приема 50 мг 14C-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности – 75% в моче и 21% – в фекалиях. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в фекалиях, приходилось на неизмененный дапаглифлозин.

Линейность. Экспозиция дапаглифлозина увеличивалась пропорционально увеличению дозы в диапазоне от 0,1 до 500 мг, а фармакокинетические свойства дапаглифлозина не изменялись с течением времени при многократном ежедневном приеме в течение до 24 недель.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. В равновесном состоянии (прием дапаглифлозина в дозе 20 мг в течение 7 дней) системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с СД 2 типа и нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (определяемой по клиренсу йогексола) была на 32%, 60% и 87% выше, чем у пациентов с СД 2 типа и нормальной функцией почек, соответственно.

Количество глюкозы, выводимой почками в течение суток при приеме дапаглифлозина в равновесном состоянии, зависело от состояния функции почек. У пациентов с СД 2 типа и нормальной функцией почек, и с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени в сутки выводилось 85, 52, 18 и 11 г глюкозы, соответственно. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина. Влияние снижения функции почек на системную экспозицию препарата оценивали на популяционной фармакокинетической модели. Спрогнозированная моделью AUC была выше у пациентов с хронической болезнью почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек и существенно не различалась у пациентов с хронической болезнью почек с СД 2 типа или без него, что согласуется с ранее полученными данными.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью) средние значения Сmax и AUC дапаглифлозина были, соответственно, на 12% и 36% выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные различия не являются клинически значимыми, поэтому корректировки дозы дапаглифлозина при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) средние значения Сmax и AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Не отмечалось клинически значимого увеличения экспозиции у пациентов в возрасте до 70 лет (если не учитывать другие факторы, помимо возраста). Тем не менее, можно ожидать увеличения экспозиции за счет снижения функции почек, связанного с возрастом. Данные об экспозиции у пациентов в возрасте старше 70 лет недостаточны.

Дети. Фармакокинетика и фармакодинамика (глюкозурия) при применении у детей с СД 2 типа в возрасте от 10 до 17 лет были аналогичны соответствующим показателям, наблюдаемым у взрослых пациентов с СД 2 типа.

Пол. У женщин среднее значение AUC в равновесном состоянии на 22% превышает аналогичный показатель у мужчин.

Расовая принадлежность. Клинически значимых различий системной экспозиции у представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас не выявлено.

Масса тела. Отмечены более низкие значения экспозиции при повышенной массе тела. Поэтому у пациентов с низкой массой тела может отмечаться некоторое повышение экспозиции, а у пациентов с повышенной массой тела – снижение экспозиции дапаглифлозина. Однако данные различия не являются клинически значимыми.

Доклинические данные по безопасности. На основании данных, полученных в традиционных доклинических исследованиях (таких как исследования фармакологической безопасности, исследования токсичности при многократном введении, исследования генотоксичности, канцерогенного потенциала и исследования репродуктивной токсичности), особых рисков для человека выявлено не было. В исследовании канцерогенности продолжительностью 2 года было показано, что дапаглифлозин не вызывает развития опухолей ни у мышей, ни у крыс при применении ни в одной из исследуемых доз.

Репродуктивная и онтогенетическая токсичность. Прямое применение дапаглифлозина у молодых крыс-отъемышей и непрямое воздействие на поздних сроках беременности (периоды времени, соответствующие второму и третьему триместрам беременности у человека с точки зрения внутриутробного развития почек у человека) и в период лактации связаны с повышенной частотой и (или) тяжелой степенью расширения почечных лоханок и почечных канальцев у потомства.

В исследовании токсичности на неполовозрелых животных при непосредственном применении дапаглифлозина у молодых крыс в возрасте от 21 до 90 дней о расширении почечных лоханок и почечных канальцев сообщалось при применении всех уровней доз; экспозиция у потомства при самой низкой испытуемой дозе превышала максимальную рекомендуемую дозу для человека в ≥ 15 раз. Также при применении всех уровней доз наблюдали дозозависимое увеличение массы почек и макроскопические признаки гипертрофии почек. Расширение почечных лоханок и почечных канальцев, наблюдаемое у молодых животных, не было полностью обратимым в течение периода восстановления, составлявшего приблизительно 1 месяц.

В отдельном исследовании пренатального и постнатального развития препарат применяли у беременных самок крыс в период с 6 дня гестации до 21 дня постнатального периода, таким образом, потомство подвергали влиянию препарата как внутриутробно, так и во время лактации. (Оценку экспозиции дапаглифлозина в молоке и у потомства проводили в рамках дополнительного исследования.) Отмечалось увеличение частоты и тяжести расширения почечных лоханок у взрослого потомства самок, получавших препарат, но только в самой высокой испытуемой дозе (соответствующие экспозиции дапаглифлозина у самок и потомства превышали экспозицию, наблюдаемую у человека при применении максимальной рекомендуемой дозы для человека, соответственно в 1415 и 137 раз).

Дополнительные признаки онтогенетической токсичности ограничивались снижением массы тела потомства и наблюдались только при применении доз ≥ 15 мг/кг/сутки (что соответствовало экспозиции у потомства, в ≥ 29 раз превышающей экспозицию, наблюдаемую у человека при применении препарата в максимальной рекомендуемой дозе).

Появление признаков токсичности для материнского организма отмечалось только при самой высокой испытуемой дозе и ограничивалось временным снижением массы тела и потребления пищи. Максимальная доза, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), в отношении онтогенетической токсичности (наименьшая испытуемая доза), соответствует кратной системной экспозиции у самок, приблизительно в 19 раз превышающей экспозицию, наблюдаемую у человека при применении максимальной рекомендуемой дозы для человека.

В дополнительных исследованиях эмбриофетального развития на крысах и кроликах дапаглифлозин применяли с интервалами, совпадающими с основными периодами органогенеза у каждого вида. Ни при одной из испытуемых доз у кроликов не наблюдалось признаков токсичности для материнского организма или признаков онтогенетической токсичности; наибольшая испытуемая доза соответствует кратной системной экспозиции, приблизительно в 1191 раз превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека. При применении на крысах дапаглифлозин не вызывал эмбриолетального и тератогенного действия при экспозиции, до 1441 раза превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека.

Механизм действия.

Дапаглифлозин – мощный (константа ингибирования (Ki) 0,55 нM), селективный и обратимый ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2).

Ингибирование SGLT2 дапаглифлозином вызывает снижение реабсорбции глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных почечных канальцах с сопутствующим снижением реабсорбции натрия, приводя к выведению глюкозы почками и осмотическому диурезу. Таким образом дапаглифлозин увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам, что усиливает канальцево-клубочковую обратную связь и снижает внутриклубочковое давление. Это в сочетании с осмотическим диурезом приводит к уменьшению перегрузки объемом, снижению артериального давления и уменьшению преднагрузки и постнагрузки, что может оказывать благоприятное влияние на ремоделирование сердца и диастолическую функцию, а также сохранять функцию почек.

В клинических исследованиях DAPA-HF, DELIVER и DAPA-CKD было показано, что благоприятное влияние дапаглифлозина на сердце и почки зависит не только от снижения концентрации глюкозы в крови и наблюдается не только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа). Другие эффекты включают повышение гематокрита и снижение массы тела.

Дапаглифлозин снижает концентрацию глюкозы плазмы крови натощак и после приема пищи за счет уменьшения реабсорбции глюкозы в почечных канальцах, способствуя выведению глюкозы почками. Выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается уже после приема первой дозы препарата, сохраняется в течение последующих 24 часов и продолжается на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выводимой почками за счет этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и от скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Таким образом, у пациентов с нормальной концентрацией глюкозы в крови на фоне применения дапаглифлозина отмечается низкая склонность к развитию гипогликемии. Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Действие дапаглифлозина не зависит от секреции инсулина и чувствительности к инсулину. В клинических исследованиях дапаглифлозина отмечалось улучшение функции бета-клеток (тест HOMA, homeostasis model assessment).

SGLT2 селективно экспрессируется в почках. Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.

Фармакодинамика.

После приема дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с СД 2 типа наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 10 мг/сутки в течение 12 недель пациентами с СД 2 типа примерно 70 г глюкозы в сутки выделялось почками (что соответствует 280 ккал/сутки). У пациентов с СД 2 типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сутки длительно (до 2 лет), выведение глюкозы поддерживалось на протяжении всего курса терапии.

Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи у пациентов с СД 2 типа. Увеличение объема мочи у пациентов с СД 2 типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сутки, сохранялось в течение 12 недель и составляло примерно 375 мл/сутки. Увеличение объема мочи сопровождалось небольшим и транзиторным повышением выведения натрия почками, что не приводило к изменению концентрации натрия в сыворотке крови.

Кроме того, отмечалось кратковременное (в течение 3–7 дней) увеличение экскреции мочевой кислоты с мочой, сопровождавшееся устойчивым снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Через 24 недели снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке варьировало от –48,3 до –18,3 мкмоль/л (от –0,87 до –0,33 мг/дл).

Клиническая эффективность и безопасность.

СД 2 типа

Улучшение контроля гликемии и снижение заболеваемости и смертности по причине сердечно-сосудистой патологии и осложнений со стороны почек являются неотъемлемой частью лечения СД 2 типа.

Для оценки эффективности контроля гликемии и безопасности препарата Форсига было проведено 14 двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием 7056 взрослых пациентов с СД 2 типа, в которых 4737 пациентов получали дапаглифлозин. 12 исследований предусматривали период лечения продолжительностью 24 недели, 8 исследований – дополнительный период долгосрочного лечения от 24 до 80 недель (общая продолжительность исследований – 104 недели), 1 исследование предусматривало период лечения продолжительностью 28 недель, и еще 1 исследование – период лечения продолжительностью 52 недели с дополнительными периодами долгосрочного лечения продолжительностью 52 и 104 недели (общая продолжительность исследования – 208 недель). Средняя продолжительность СД 2 типа у пациентов варьировала от 1,4 до 16,9 лет. У 50% пациентов было нарушение функции почек легкой степени тяжести, 11% пациентов – нарушение функции почек средней степени тяжести. 51% пациентов были мужского пола, 84% принадлежали к европеоидной расе, 8% – к монголоидной расе, 4% – к негроидной расе, а 4% – к другим расовым группам. У 81% пациентов значение индекса массы тела (ИМТ) составило ≥ 27. Кроме того, было проведено два плацебо-контролируемых исследования продолжительностью 12 недель у пациентов с СД 2 типа с неадекватным контролем гликемии и артериальной гипертензии.

Для оценки эффекта дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо в отношении сердечно-сосудистых и почечных исходов было проведено исследование сердечно-сосудистых исходов DECLARE, в котором приняли участие 17160 пациентов с СД 2 типа с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или без него.

Контроль гликемии.

Монотерапия.

Для оценки безопасности и эффективности препарата Форсига в качестве монотерапии у пациентов с неадекватным контролем СД 2 типа было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели (с дополнительным периодом лечения). При приеме дапаглифлозина 1 раз в сутки было отмечено статистически значимое (p < 0,0001) уменьшение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) по сравнению с приемом плацебо (таблица 1).

В дополнительном периоде лечения снижение уровня HbA1c сохранялось вплоть до 102 недели (скорректированное среднее изменение относительно исходного уровня:–0,61% и –0,17% для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно).

Таблица 1. Результаты, полученные через 24 недели (LOCF¹) в плацебо-контролируемом исследовании применения дапаглифлозина в качестве монотерапии

¹ LOCF: перенос данных последнего (до применения неотложной терапии для пациентов, у которых она применялась) наблюдения вперед.

² Все рандомизированные пациенты, получившие не менее 1 дозы исследуемого препарата в двойном слепом режиме в краткосрочном двойном слепом периоде.

³ Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, скорректированное относительно исходного уровня.

⁴ р < 0,0001 для различия с плацебо.

⁵ Ввиду выполнения последовательного статистического анализа вторичных конечных точек оценку статистической значимости не проводили.

Комбинированная терапия

В исследовании не меньшей эффективности с активным контролем продолжительностью 52 недели (с дополнительными периодами лечения продолжительностью 52 и 104 недели) проводили оценку препарата Форсига в качестве добавления к терапии метформином по сравнению с производным сульфонилмочевины (глипизид) в качестве добавления к терапии метформином у пациентов с неадекватным контролем гликемии (HbA1c > 6,5% и ≤ 10%). По результатам исследования было показано сходное среднее уменьшение уровня HbA1c относительно исходного уровня вплоть до 52 недели по сравнению с терапией глипизидом, что свидетельствует о не меньшей эффективности терапии дапаглифлозином (таблица 2). Через 104 недели скорректированное среднее изменение уровня HbA1c относительно исходного уровня составило –0,32% для дапаглифлозина и –0,14% для глипизида. Через 208 недель скорректированное среднее изменение уровня HbA1c относительно исходного уровня составило –0,10% для дапаглифлозина и 0,20% для глипизида. Через 52, 104 и 208 недель статистически значимо меньшая доля пациентов в группе дапаглифлозина (3,5%, 4,3% и 5,0% соответственно), перенесла по крайней мере один эпизод гипогликемии по сравнению с группой глипизида (40,8%, 47,0% и 50,0% соответственно). Доля пациентов, оставшихся в исследовании через 104 и 208 недель, составила 56,2% и 39,7% в группе дапаглифлозина, и 50,0% и 34,6% в группе глипизида.

Таблица 2. Результаты, полученные через 52 недели (LOCF¹) в сравнительном исследовании с активным контролем по оценке добавления дапаглифлозина и глипизида к терапии с метформином.

^{1 LOCF: перенос данных последнего наблюдения вперед.}

² Рандомизированные и получавшие лечение пациенты с исходной оценкой и как минимум одной оценкой эффективности после исходного уровня.

³ Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, скорректированное относительно исходного уровня.

⁴ Не меньшая эффективность по сравнению с терапией глипизидом в сочетании с метформином.

⁵ р < 0,0001.

Применение дапаглифлозина в качестве добавления к терапии метформином, глимепиридом, метформином и производным сульфонилмочевины, ситаглиптином (с метформином или без него) или препаратом инсулина привело к статистически значимому уменьшению уровня HbA1c через 24 недели по сравнению с приемом плацебо (p < 0,0001; таблицы 3, 4 и 5).

Уменьшение уровня HbA1c, наблюдаемое через 24 недели, носило устойчивый характер в исследованиях добавления дапаглифлозина (к глимепириду или препарату инсулина) согласно данным, полученным вплоть до 48 недель терапии (глимепирид) и 104 недель терапии (препарат инсулина). Через 48 недель применения дапаглифлозина в качестве добавления к терапии ситаглиптином (с метформином или без него) скорректированное среднее изменение относительно исходного уровня для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо составило –0,30% и 0,38% соответственно. В исследовании дапаглифлозина в качестве добавления к терапии метформином уменьшение уровня HbA1c сохранялось вплоть до 102 недели (скорректированное среднее изменение относительно исходного уровня: –0,78% и 0,02% для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно). Через 104 недели исследования дапаглифлозина в качестве добавления к терапии препаратом инсулина (в комбинации с дополнительными гипогликемическими препаратами или без них) скорректированное среднее уменьшение уровня HbA1c относительно исходного уровня составило –0,71% и –0,06% для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно.

Через 48 и 104 недели у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, доза препарата инсулина оставалась стабильной по сравнению с исходным уровнем и в среднем составляла 76 ЕД/сутки. В группе, получавшей плацебо, наблюдалось среднее увеличение дозы препарата инсулина на 10,5 ЕД/сутки и 18,3 ЕД/сутки относительно исходного уровня (средняя доза: 84 ЕД/сутки и 92 ЕД/сутки) через 48 и 104 недели соответственно. Доля пациентов, оставшихся в исследовании через 104 недели, составила 72,4% в группе, получавшей дапаглифлозин 10 мг, и 54,8% в группе, получавшей плацебо.

Таблица 3. Результаты плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина в качестве добавления к терапии метформином или ситаглиптином (с метформином или без него) продолжительностью 24 недели (LOCF³)

ДПП 4 – дипептидилпептидаза 4.

¹ Метформин ≥ 1500 мг/сутки.

² Ситаглиптин 100 мг/сутки.

³ LOCF: перенос данных последнего наблюдения (до применения неотложной терапии для пациентов, у которых она применялась) вперед.

⁴ Все рандомизированные пациенты, получившие не менее 1 дозы исследуемого препарата в двойном слепом режиме в краткосрочном двойном слепом периоде.

⁵ Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, скорректированное относительно исходного уровня.

⁶ р < 0,0001 для различия относительно терапии плацебо в сочетании с пероральным гипогликемическим препаратом.

⁷ р < 0,05 для различия относительно терапии плацебо в сочетании с пероральным гипогликемическим препаратом.

Таблица 4. Результаты плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина в качестве добавления к терапии производным сульфонилмочевины (глимепирид) или метформином и производным сульфонилмочевины продолжительностью 24 недели

¹ Глимепирид 4 мг/сутки.

² Метформин (лекарственные формы с немедленным или пролонгированным высвобождением) в дозе ≥ 1500 мг/сутки в сочетании с максимальной переносимой дозой (должна составлять не менее половины максимальной дозы) производного сульфонилмочевины в течение как минимум 8 недель до включения в исследование.

³ Рандомизированные и получавшие лечение пациенты с исходной оценкой и как минимум одной оценкой эффективности после исходного уровня.

⁴ Столбцы 1 и 2 – анализ уровня HbA1c с применением метода LOCF (см. примечание 6); столбцы 3 и 4 – анализ уровня HbA1c с применением метода LRM (см. примечание 7).

⁵ Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, скорректированное относительно исходного уровня.

⁶ LOCF: перенос данных последнего (пациенты до применения неотложной терапии) наблюдения вперед.

⁷ LRM: продольный анализ повторных измерений.

⁸ р < 0,0001 для различия относительно терапии плацебо в сочетании с пероральным(-и) гипогликемическим(-и) препаратом(-ами).

Таблица 5. Результаты, полученные через 24 недели (LOCF¹) в плацебо-контролируемом исследовании дапаглифлозина в качестве комбинированной терапии с инсулином (в качестве монотерапии или в комбинации с пероральными гипогликемическими препаратами)

¹ LOCF: перенос данных последнего (до или в дату первого повышения дозы инсулина, при необходимости) наблюдения вперед.

² Все рандомизированные пациенты, получившие не менее 1 дозы исследуемого препарата в двойном слепом режиме в краткосрочном двойном слепом периоде.

³ Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, скорректированное относительно исходного уровня и наличия перорального гипогликемического препарата.

⁴ р < 0,0001 для различия относительно терапии плацебо в сочетании с инсулином ± пероральный гипогликемический препарат.

⁵ р < 0,05 для различия относительно терапии плацебо в сочетании с инсулином ± пероральный гипогликемический препарат.

⁶ Повышение дозы препарата инсулина (включая инсулин короткого действия, инсулин средней продолжительности действия и базальный инсулин) допускалось только в случае соответствия пациентов предварительно заданным критериям концентрации глюкозы в плазме натощак.

⁷ Исходно 50% пациентов получали монотерапию препаратом инсулина; 50% пациентов в дополнение к терапии инсулином принимали 1 или 2 пероральных гипогликемических препарата: из этой группы 80% принимали только метформин, 12% принимали метформин в комбинации с производным сульфонилмочевины, а остальные пациенты принимали другие пероральные гипогликемические препараты.

Комбинированная терапия с метформином у пациентов, ранее не получавших терапию

В общей сложности 1236 пациентов с неадекватным контролем СД 2 типа (HbA1c ≥ 7,5% и ≤ 12%), ранее не получавших терапию, приняли участие в 2 исследованиях с активным контролем продолжительностью 24 недели для оценки эффективности и безопасности комбинированной терапии дапаглифлозином (5 мг или 10 мг) в сочетании с метформином у пациентов, ранее не получавших терапию, по сравнению с монотерапией.

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации с метформином (в дозе до 2000 мг в сутки) обеспечило статистически значимое улучшение уровня HbA1c по сравнению с монотерапией (таблица 6) и привело к более выраженному снижению концентрации глюкозы в плазме натощак (ГПН) (по сравнению с монотерапией) и массы тела (по сравнению с терапией метформином).

Таблица 6. Результаты, полученные через 24 недели (LOCF¹) в сравнительном исследовании с активным контролем по оценке комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином у пациентов, ранее не получавших терапию

¹ LOCF: перенос данных последнего (до применения неотложной терапии для пациентов, у которых она применялась) наблюдения вперед.

² Все рандомизированные пациенты, получившие не менее 1 дозы исследуемого препарата в двойном слепом режиме в краткосрочном двойном слепом периоде.

³ Среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, скорректированное относительно исходного уровня.

⁴ р < 0,0001.

Комбинированная терапия с эксенатидом пролонгированного высвобождения

В двойном слепом исследовании с активным контролем продолжительностью 28 недель сравнивали комбинированную терапию дапаглифлозином и эксенатидом пролонгированного высвобождения (агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1)) с монотерапией дапаглифлозином и монотерапией эксенатидом пролонгированного высвобождения у пациентов с неадекватным контролем гликемии при монотерапии метформином (HbA1c ≥ 8% и ≤ 12%). Во всех группах лечения было отмечено снижение уровня HbA1c по сравнению с исходным уровнем. В группе комбинированной терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения было показано более выраженное снижение уровня HbA1c относительно исходного уровня по сравнению с монотерапией дапаглифлозином и монотерапией эксенатидом пролонгированного высвобождения (таблица 7).

Таблица 7. Результаты исследования терапии дапаглифлозином и эксенатидом пролонгированного высвобождения по сравнению с монотерапией дапаглифлозином и монотерапией эксенатидом пролонгированного высвобождения (пациенты популяции с назначенным лечением (ITT)) в комбинации с метформином продолжительностью 28 недель

N – количество пациентов, ДИ – доверительный интервал.

¹ Скорректированные средние значения, рассчитанные методом наименьших квадратов, и разность в изменении относительно исходного уровня через 28 недель смоделированы с использованием модели со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM), которая включала вариант терапии, регион, страту исходного уровня HbA1c (< 9,0% или ≥ 9,0%), неделю лечения и взаимодействие «терапия – неделя» в качестве постоянных значений и значение исходного уровня в качестве ковариаты.

² p < 0,001.

³ p < 0,01.

Все значения p скорректированы с поправкой на множественность.

В статистический анализ не включали измерения, полученные после применения неотложной терапии, а также после преждевременного прекращения приема исследуемого препарата.

Концентрация глюкозы в плазме натощак

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в качестве монотерапии или в качестве добавления к терапии метформином, глимепиридом, метформином и производным сульфонилмочевины, ситаглиптином (с метформином или без него) или препаратом инсулина привело к статистически значимому снижению ГПН (от –1,90 до –1,20 ммоль/л) [от –34,2 до –21,7 мг/дл]) по сравнению с плацебо (от –0,33 до 0,21 ммоль/л [от –6,0 до 3,8 мг/дл]). Этот эффект наблюдался через 1 неделю лечения и сохранялся в исследованиях, продолжавшихся до 104 недель.

Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения приводила к статистически значимо большему снижению ГПН через 28 недель лечения: –3,66 ммоль/л (–65,8 мг/дл) по сравнению с –2,73 ммоль/л (–49,2 мг/дл) в группе монотерапии дапаглифлозином (p < 0,001) и –2,54 ммоль/л (–45,8 мг/дл) в группе монотерапии эксенатидом (p < 0,001).

В специальном исследовании у пациентов с СД 2 типа с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 45 и < 60 мл/мин/1,73 м² терапия дапаглифлозином привела к снижению ГПН через 24 недели: –1,19 ммоль/л (–21,46 мг/дл) по сравнению с –0,27 ммоль/л (–4,87 мг/дл) в группе плацебо (p = 0,001).

Концентрация глюкозы в плазме после приема пищи

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в качестве добавления к терапии глимепиридом приводило к статистически значимому снижению концентрации глюкозы через 2 часа после приема пищи через 24 недели лечения, которое сохранялось вплоть до 48 недели.

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в качестве добавления к терапии ситаглиптином (с метформином или без него) приводило к снижению концентрации глюкозы через 2 часа после приема пищи через 24 недели лечения, которое сохранялось вплоть до 48 недели.

Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения приводила к статистически значимо большему снижению концентрации глюкозы через 2 часа после приема пищи через 28 недель лечения по сравнению с монотерапией каждым препаратом в отдельности.

Масса тела

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в качестве добавления к терапии метформином, глимепиридом, метформином и производным сульфонилмочевины, ситаглиптином (с метформином или без него) или препаратами инсулина приводило к статистически значимому снижению массы тела через 24 недели (p < 0,0001, таблицы 3 и 4). Эти эффекты носили устойчивый характер в долгосрочных исследованиях. Через 48 недель разность значений, полученных в группе добавления дапаглифлозина к терапии ситаглиптином (с метформином или без него) и в группе, получавшей плацебо, составила –2,22 кг. Через 102 недели разность значений, полученных в группе добавления дапаглифлозина к терапии метформином и в группе, получавшей плацебо, и разность значений, полученных в группе добавления дапаглифлозина к терапии инсулином и в группе, получавшей плацебо, составила –2,14 кг и –2,88 кг соответственно.

При применении в качестве добавления к терапии метформином в исследовании не меньшей эффективности с активным контролем дапаглифлозин приводил к статистически значимому снижению массы тела по сравнению с применением глипизида (на –4,65 кг через 52 недели [p < 0,0001, таблица 2]), которое сохранялось через 104 и 208 недель (–5,06 кг и –4,38 кг соответственно).

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в качестве комбинированной терапии с эксенатидом пролонгированного высвобождения привело к статистически значимо большему снижению массы тела по сравнению с монотерапией каждым препаратом в отдельности (таблица 7).

В исследовании с участием 182 пациентов с СД 2 типа с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии для оценки количественного состава тела продолжительностью 24 недели по данным измерений с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциом

Сахарный диабет 2 типа

Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве:

• монотерапии, когда применение метформина невозможно ввиду непереносимости;
• комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины (в том числе, в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) (в том числе, в комбинации с метформином); агонистом рецепторов глюкагоноподобного полипептида-1 (ГПП-1) эксенатидом пролонгированного действия в комбинации с метформином; препаратами инсулина (в том числе, в комбинации с одним или двумя гипогликемическими препаратами для перорального применения) при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии;
• стартовой комбинированной терапии с метформином, при целесообразности данной терапии.

Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска* для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

* возраст у мужчин ≥ 55 лет или ≥ 60 лет у женщин и наличие не менее одного фактора риска: дислипидемия, артериальная гипертензия, курение.

Хроническая сердечная недостаточность. Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность у взрослых пациентов.

Хроническая болезнь почек. Хроническая болезнь почек у взрослых пациентов с риском ее прогрессирования для уменьшения риска устойчивого снижения рСКФ, наступления терминальной стадии хронической почечной недостаточности, смерти от сердечно-сосудистого заболевания и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

• Гиперчувствительность или наличие в анамнезе ангионевротического отека к дапаглифлозину и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
• Сахарный диабет 1 типа;
• Диабетический кетоацидоз;
• Нарушение функции почек при расчетной СКФ (рСКФ) < 25 мл/мин/1,73 м² (для начала терапии);
• Терминальная стадия хронической почечной недостаточности, требующая проведения диализа;
• Наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности дапаглифлозина в данной возрастной популяции).

С осторожностью: печеночная недостаточность тяжелой степени, инфекции мочевыделительной системы, повышение показателя гематокрита.

Резюме профиля безопасности

СД 2 типа. В клинических исследованиях более 15000 пациентов с СД 2 типа получали терапию дапаглифлозином.

Первичная оценка безопасности и переносимости была проведена в предварительно заданном объединенном анализе 13 краткосрочных (до 24 недель) плацебо-контролируемых исследований с участием 2360 пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и 2295 пациентов, получавших плацебо.

В исследовании сердечно-сосудистых исходов дапаглифлозина при СД 2 типа (исследование DECLARE, см. раздел «Фармакодинамика») 8574 пациента получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, и 8569 пациентов получали плацебо при средней продолжительности терапии 48 месяцев. В целом, средняя экспозиция дапаглифлозина составила 30623 пациенто-года.

Наиболее частыми побочными реакциями, отмеченными в клинических исследованиях, были генитальные инфекции.

Хроническая сердечная недостаточность

В исследовании сердечно-сосудистых исходов при применении дапаглифлозина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (исследование DAPA-HF) 2368 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, и 2368 пациентов получали плацебо при средней продолжительности терапии 18 месяцев. В исследуемую популяцию вошли пациенты с СД 2 типа и пациенты без диабета, а также пациенты с рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м². В исследовании сердечно-сосудистых исходов при применении дапаглифлозина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с фракцией выброса левого желудочка > 40% (DELIVER) 3126 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, и 3127 пациентов получали плацебо при средней продолжительности терапии 27 месяцев. В популяцию пациентов входили пациенты с СД2 типа и без диабета, а также пациенты с рСКФ ≥ 25 мл/мин/1,73 м².

Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.

Хроническая болезнь почек. В исследовании по оценке эффективности дапаглифлозина в отношении почечных исходов у пациентов с хронической болезнью почек (DAPA-CKD) 2149 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, и 2149 пациентов получали плацебо при средней продолжительности терапии 27 месяцев. В исследуемую популяцию входили пациенты с СД 2 типа, без СД 2 типа, с рСКФ ≥ 25 и ≤ 75 мл/мин/1,73 м² и альбуминурией (А/Кр мочи ≥ 200 и ≤ 5000 мг/г). Лечение продолжали, если рСКФ снижалась менее 25 мл/мин/1,73 м².

Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с хронической болезнью почек соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.

Перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, отмеченные в плацебо-контролируемых исследованиях¹ дапаглифлозина и при пострегистрационном наблюдении, приведены далее по тексту.

Нежелательные реакции не были дозозависимыми. Нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто* – вульвовагинит, баланит и связанные с ними генитальные инфекции*^,2,3, инфекция мочевыводящих путей*^,2,4; нечасто** – грибковые инфекционные заболевания**; очень редко – некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)^2,9.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – гипогликемия (при применении в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином)²; нечасто** – снижение ОЦК^2,5, жажда**; редко – диабетический кетоацидоз (при применении при СД 2 типа)^2,9,11.

Нарушения со стороны нервной системы: часто* – головокружение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто** – запор**, сухость во рту**.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто* – сыпь¹⁰; очень редко – ангионевротический отек.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто* – боль в спине*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто* – дизурия, полиурия*^,6; нечасто** – никтурия**; очень редко – тубулоинтерстициальный нефрит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто** – вульвовагинальный зуд**, генитальный зуд**.

Лабораторные и инструментальные данные: часто* – повышение значения гематокрита⁷, снижение почечного клиренса креатинина на начальном этапе терапии², дислипидемия⁸; нечасто** – повышение концентрации креатинина в крови на начальном этапе терапии**^,2, повышение концентрации мочевины в крови**, уменьшение массы тела**.

¹ Представлены данные о применении препарата до 24 недель (краткосрочная терапия) независимо от приема дополнительного гипогликемического препарата.

² См. соответствующий подраздел ниже для получения дополнительной информации.

³ Вульвовагинит, баланит и связанные с ними генитальные инфекции включают, например, следующие заранее определенные предпочтительные термины: вульвовагинальную грибковую инфекцию, вагинальную инфекцию, баланит, грибковую инфекцию половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекцию половых органов, инфекцию половых органов у мужчин, инфекцию полового члена, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы.

⁴ Инфекция мочевыводящих путей включает следующие предпочтительные термины, перечисленные в порядке убывания частоты: инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная бактериями рода Escherichia, инфекция мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.

⁵ Снижение ОЦК включает, например, следующие заранее определенные предпочтительные термины: обезвоживание, гиповолемия, артериальная гипотензия.

⁶ Полиурия включает предпочтительные термины: поллакиурия, полиурия и усиление диуреза.

⁷ Средние изменения значения гематокрита от исходных значений составили 2,30% в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с -0,33% в группе плацебо. Значения гематокрита > 55% отмечены у 1,3% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с 0,4% пациентов, получавших плацебо.

⁸ Среднее изменение следующих показателей в процентах от исходных значений в группе дапаглифлозина 10 мг и группе плацебо, соответственно, составило: общий холестерин 2,5% по сравнению с 0,0%; холестерин-ЛПВП 6,0% по сравнению с 2,7%; холестерин-ЛПНП 2,9% по сравнению с -1,0%; триглицериды -2,7% по сравнению с -0,7%.

⁹ См. раздел «Особые указания».

¹⁰ Нежелательная реакция отмечена при пострегистрационном наблюдении. Сыпь включает следующие предпочтительные термины, перечисленные в порядке частоты развития в клинических исследованиях: сыпь, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, макулёзная сыпь, макулопапулезная сыпь, пустулёзная сыпь, везикулёзная сыпь, эритематозная сыпь. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях и исследованиях с активным контролем (группа, получавшая дапаглифлозин: n = 5936, контрольная группа: n = 3403) частота развития сыпи была схожей у пациентов, получавших дапаглифлозин (1,4%), и пациентов в контрольной группе (1,4%).

¹¹ Отмечено в исследовании сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД 2 типа (DECLARE). Частота основана на годовом показателе.

* Отмечены у ≥ 2% пациентов и на ≥ 1% чаще, и у большего количества пациентов (как минимум, на 3) в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с группой плацебо.

** Оценены исследователем как возможно связанные, вероятно связанные или связанные с исследуемой терапией и отмечены у ≥ 0,2% пациентов и на ≥ 0,1% чаще и у большего количества пациентов (как минимум, на 3) в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с группой плацебо.

Описание отдельных нежелательных реакций

Вульвовагинит, баланит и связанные с ними генитальные инфекции

В объединенных данных по безопасности 13 исследований вульвовагинит, баланит и связанные с ними генитальные инфекции отмечены у 5,5% и 0,6% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. Большинство инфек