Элафра в Санкт-Петербурге

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, двояковыпуклые, круглой формы с односторонней риской.

Абсорбция. Абсорбция препарата составляет 82-95% и не зависит от приема пищи. Пери¬од достижения стабильной концентрации А771726 в плазме крови составляет приблизительно 2 месяца ежедневного приема, при условии, что в начале лечения не применяется ударная доза. Учитывая длительный период полувыведения (Т1/2) А771726, нагрузочная доза 100 мг использовалась в течение 3 дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния концентра¬ции А771726 в плазме крови. Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную за¬висимость при применении в дозах от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с концентрацией А771726 в плазме крови и суточной дозой лефлуномида. При применении в дозе 20 мг/сут средние концентрации A771726 в плазме крови при стационарном состоянии имели значение 35 мкг/мл. Концентрация препа¬рата в плазме крови при многократном приеме повышается в 33-35 раз по сравнению с однократным приемом.

Распределение. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0,62 %. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у пациентов с ревматоидным артритом или хронической по¬чечной недостаточностью.

Метаболизм. Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются не¬сколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях.

Выведение. Выведение А771726 медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Лефлуномид выводится через кишечник (вероятно за счет билиарной экскреции) и почками. Т1/2 - около 2 недель.

Фармакокинетика у пациентов с почечной недостаточностью. Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД), подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией А771726 в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный период полувыведения является подобным таковому у здоровых лиц, так как одновременно увеличивается объем распределения.

Фармакокинетика у пациентов с печеночной недостаточностью. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Фармакокинетика у детей. Фармакокинетические характеристики у пациентов моложе 18 лет не изучались.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

Препарат ЭЛАФРА является базисным противоревматическим препаратом, обладающим антипролиферативным, иммуномоделирующим, иммуносупрессивным и противовоспалительным действием. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дигидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием ра¬диоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тор¬мозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Одновре¬менно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспе-риментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит. Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита и псориатического артрита.

Как базисный препарат для лечения взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и замедления развития структурных повреждений суставов.

Активная форма псориатического артрита.

• гиперчувствительность к лефлуномиду, терифлуномиду или любому из вспомогательных веществ препарата;
• одновременное применение лефлуномида и терифлуномида (см. раздел «Особые указания»);
• нарушения функции печени;
• тяжелые иммунодефицитные состояния (например, СПИД);
• серьезные нарушения костномозгового кроветворения или тяжелая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения, не связанные с ревматоидным или псориатическим артритом;
• тяжелые, неконтролируемые инфекции;
• почечная недостаточность средней и тяжелой степени (ввиду ограниченного опыта клинического применения);
• выраженная гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме);
• беременность; репродуктивный возраст у женщин, не исключающих возможность забеременеть в период лечения лефлуномидом; после завершения приёма препарата женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока концентрация активного метаболита А771726 в плазме крови остается выше 0,02 мг/л (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Перед началом лечения лефлуномидом необходимо исключить беременность;
• период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
• мужчины, получающие лечение лефлуномидом должны быть предупреждены о возможном неблагоприятном влиянии лефлуномида на сперматозоиды. Во время лечения лефлуномидом необходимо использовать надежные способы контрацепции для партнерши (см. раздел «Особые указания»);
• возраст пациентов до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и безопасности у этой группы пациентов);
• дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (так как в препарате содержится лактоза).

С осторожностью:

• у пациентов с интерстициальными заболеваниями легких (повышенный риск развития интерстициального поражения легких, см. раздел «Особые указания»);
• у пациентов с легкой и умеренной степенью выраженности анемии, лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении или нарушениями костномозгового кроветворения (в том числе, в анамнезе); у пациентов, недавно получавших или получающих одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием; у пациентов с не связанными с ревматоидным артритом значимыми отклонениями от нормы гематологическими показателями до начала лечения лефлуномидом (требуется частый гематологический контроль, см. раздел «Особые указания»);
• возраст старше 60 лет, одновременное применение других нейротоксических препаратов и сахарный диабет (повышенный риск развития периферической нейропатии, см. раздел «Особые указания»);
• почечная недостаточность легкой степени (ограниченный опыт клинического применения).

По данным ВОЗ нежелательные реакции классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных установить частоту возникновения не представлялось возможным).

Со стороны иммунной системы: Часто: легкие аллергические реакции (включая макуло-папулезную сыпь и другие виды сыпи), зуд, экзема, сухость кожных покровов, усиленное выпадение волос; Нечасто: крапивница; Очень редко: серьезные анафилактические или анафилактоидные реакции; синдром Стивенса-Джонсона (многоформная эритема); токсический эпидермальный некролиз (в настоящее время взаимосвязь с лечением лефлуномидом не может быть установлена, но не может быть исключена); васкулит, в том числе кожный некротизирующий васкулит (из-за основного заболевания причинно-следственная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не может быть установлена).

Инфекционные и паразитарные заболевания: Редко: развитие тяжелых инфекций и сепсиса, которые могут быть фатальными. В большинстве таких случаев пациенты получали другую иммуносупрессивную терапию и, помимо ревматического заболевания, имели сопутствующие заболевания, которые могли увеличивать предрасположенность пациентов к инфекциям. Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические инфекции. Может незначительно возрасти частота возникновения ринита, бронхита и пневмонии.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования: Известно, что при применении некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.

Со стороны крови и лимфатической системы: Часто: лейкопения, (количество лейкоцитов в крови >2000/мкл); Нечасто: анемия, тромбоцитопения (количество тромбоцитов в крови менее 100 000/мкл); Редко: лейкопения (количество лейкоцитов в крови <2000/мкл), эозинофилия, панцитопения; Очень редко: агранулоцитоз. Недавнее предшествующее, одновременное или последующее применение потенциально миелотоксичных препаратов может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических нежелательных эффектов.

Со стороны нервной системы: Часто: головная боль, головокружение, парестезия; Нечасто: нарушение вкусового восприятия, беспокойство; Очень редко: периферическая нейропатия.

Со стороны обмена веществ и питания: Часто: снижение массы тела; Нечасто: гипокалиемия; Частота неизвестна: незначительная гиперлипидемия, незначительная гипофосфатемия, незначительное повышение активности лактатдегидрогиназы (ЛДГ), незначительное повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), гипоурикемия за счет урикурического эффекта.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и органов средостения: Редко: интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальный пневмонит) с возможным летальным исходом.

Со стороны сосудов: Часто: повышение артериального давления; Частота неизвестна: легочная гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: Часто: снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, поражение слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит или изъязвление слизистой оболочки полости рта), боли в животе, колит (включая микроскопический колит); Очень редко: панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: Часто: повышение активности «печеночных» ферментов (чаще - АЛТ, реже - гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ)), гипербилирубинемия; Редко: гепатит, желтуха/холестаз; Очень редко: тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность, острый некроз печени), которые могут быть фатальными.

Со стороны кожи и подкожных тканей: Частота неизвестна: дискоидная красная волчанка, пустулёзный псориаз или обострение псориаза, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) (см. раздел «Особые указания»).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: Частота неизвестна: тендосиновит и разрыв сухожилий (взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: Частота неизвестна: почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: Частота неизвестна: незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.

Общие реакции и реакции в месте введения: Часто: астения.

Имелись сообщения о хронической передозировке у пациентов, получавших лефлуномид в дозе, до 5 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями были диарея, боль в животе, лейкопения, анемия и повышение активности «печеночных» ферментов.

Лечение: в случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма. Колестирамин, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 г 3 раза в сутки в течение 24 ч, снизил концентрацию А771726 в плазме крови примерно на 40% - через 24 ч и на 49-65% - через 48 ч. Показано, что введение активированного угля (порошка, превращенного в суспен¬зию) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме крови на 37% - через 24 ч и на 48% - через 48 ч.

Данные процедуры «отмывания» можно повторить по клиническим показани¬ям. Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом (ХАПД) указывают, что А771726, главный метаболит лефлуномида, не способен выводиться путем диализа.