Дивигель в Санкт-Петербурге

Однородный, бесцветный, опалесцирующий гель.

Препарат Дивигель представляет собой гель для наружного применения на спиртосодержащей основе. При нанесении на кожу спирт быстро испаряется и эстрадиол проникает через кожу, попадая в кровеносную систему. Нанесение препарата Дивигель на площадь 200-400 см2 (размер одной или двух ладоней) не влияет на количество абсорбированного эстрадиола. Однако, если препарат Дивигель наносится на большую площадь, то степень всасывания значительно снижается. В некоторой степени эстрадиол задерживается в подкожных тканях, откуда происходит постепенное высвобождение его в кровяное русло.

Трансдермальное нанесение позволяет избежать первой стадии печеночного метаболизма, благодаря чему колебания концентрации эстрадиола в плазме крови при применении препарата Дивигель незначительны.

Трансдермальное введение 0,5, 1,0 и 1,5 мг эстрадиола (0,5, 1,0 и 1,5 г препарата Дивигель) сопровождается достижением средней максимальной концентрации Сmах в плазме крови 143, 247 и 582 пкмоль/л, соответственно. Средние концентрации Caverage на протяжении интервала между дозами составляют 75, 124 и 210 пкмоль/л, соответственно. Средние минимальные концентрации Сmin составляют 92, 101 и 152 пкмоль/л, соответственно. На фоне применения препарата Дивигель соотношение эстрадиол/эстрон сохраняется на уровне от 0,4 до 0,7, тогда как при применении пероральных эстрогенов оно обычно снижается до < 0,2.

Биодоступность эстрадиола при применении препарата Дивигель составляет 82%.

Метаболизм и выведение эстрадиола при трансдермальном введении подобен метаболизму натуральных эстрогенов.

Не кумулирует.

Активное вещество препарата Дивигель, синтетический 17β- эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу, вырабатываемому в организме женщин яичниками, начиная с первой менструации и вплоть до менопаузы.

Эстрогены образуют комплекс со специфическими рецепторами, обнаруженными в клетках различных органов-мишеней - в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе. Комплекс рецептор-лиганд взаимодействует с эстроген-эффекторными элементами генома и специфическими внутриклеточными белками, индуцирующими синтез и-РНК, белков и высвобождение цитокинов и факторов роста.

Оказывает феминизирующее влияние на организм. Стимулирует развитие матки, маточных труб, влагалища, стромы и протоков молочных желез, пигментацию в области сосков и половых органов, формирование вторичных половых признаков по женскому типу, рост и закрытие эпифизов длинных трубчатых костей.

Способствует своевременному отторжению эндометрия и регулярным кровотечениям, в больших концентрациях вызывает гиперплазию эндометрия, подавляет лактацию, угнетает резорбцию костной ткани, стимулирует синтез ряда транспортных белков (тироксинсвязывающий глобулин; транскортин; трансферрин; глобулин, связывающий половые гормоны), фибриногена.

Оказывает прокоагулянтное действие, увеличивает синтез в печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижает концентрацию антитромбина III.

Повышает концентрации в крови тироксина, железа, меди и др.

Оказывает антиатеросклеротическое действие, увеличивает содержание ЛПВП, уменьшает ЛПНП и холестерина, повышает концентрацию триглицеридов.

Модулирует чувствительность рецепторов к прогестерону и симпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры, стимулирует переход внутрисосудистой жидкости в ткани и вызывает компенсаторную задержку натрия и воды. В больших дозах препятствует деградации эндогенных катехоламинов, конкурируя за активные рецепторы катехол-О-метилтрансферазы.

После менопаузы в организме образуется только незначительное количество эстрадиола (из эстрона, находящегося в печени и в жировой ткани). Снижение содержания вырабатываемого в яичниках эстрадиола сопровождается у многих женщин вазомоторной и терморегулирующей нестабильностью ("приливы" крови к коже лица), расстройствами сна, а также прогрессирующей атрофией слизистой оболочки органов мочеполовой системы.

Вследствие дефицита эстрогенов развивается остеопороз (главным образом позвоночника). После приема внутрь большее количество эстрадиола прежде, чем попасть в кровоток, метаболизируется в просвете (микрофлорой) и стенке кишечника, а также в печени (что приводит к нефизиологически высоким концентрациям эстрона в плазме, а при длительной терапии - к кумуляции эстрона и эстрона сульфата). Последствия накопления этих метаболитов в организме в течение длительного времени еще не выяснены.

Известно, что пероральное применение эстрогенов вызывает повышение синтеза белков (в т.ч. ренина), что приводит к повышению артериального давления (АД).

Заместительная гормональная терапия при симптомах дефицита эстрогена; лечение климактерического синдрома, связанного с естественной или искусственной менопаузой, развившейся вследствие хирургического вмешательства.

• Повышенная чувствительность к эстрадиолу и/или любому из вспомогательных веществ препарата.
• Рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе).
• Диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли половых органов (в том числе, рак эндометрия).
• Кровотечения из влагалища неясной этиологии.
• Нелеченная гиперплазия эндометрия.
• Выявленная приобретенная или наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S).
• Венозные тромбозы и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе, тромбоз и тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).
• Активные или недавно перенесенные артериальные тромбоэмболические заболевания (в том числе, стенокардия, инфаркт миокарда).
• Врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона, Ротора).
• Доброкачественные или злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе.
• Холестатическая желтуха или выраженный холестатический зуд (в том числе усиление их проявлений во время предшествующей беременности или на фоне приема половых препаратов).
• Острое заболевание печени или наличие заболевания печени в анамнезе, если результаты функциональных проб печени не вернулись к норме.
• Порфирия.

На протяжении первых нескольких месяцев лечения могут наблюдаться "прорывные" кровотечения, "мажущие" кровянистые выделения и болезненность или увеличение молочных желез. Как правило, эти эффекты имеют преходящий характер и обычно исчезают на фоне продолжающегося лечения.

Нежелательные лекарственные реакции были зарегистрированы, в частности, в трех клинических исследованиях III фазы. Ниже перечислены нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в клинических исследованиях (только те случаи, которые имели возможную связь с трансдермальным применением эстрадиола в дозе 50 мкг или 100 мкг в сутки), а также нежелательные лекарственные реакции, наблюдавшиеся в пост-маркетинговый период. В целом можно ожидать, что нежелательные лекарственные реакции могут иметь место у 76% пациентов. В клинических исследованиях местные реакции и боль в молочных железах встречались более чем у 10% пациенток.

Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом:

Частые: ≥1/100, <1/10

Нечастые: ≥1/1000, <1/100

Редкие: ≥1/10 000, <1/1000

Частота неизвестна (отмечены в пост-маркетинговый период).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечастые - доброкачественные новообразования молочной железы, доброкачественные новообразования эндометрия; частота неизвестна - миома матки.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые - реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - обострение наследственного ангионевротического отека.

Нарушения питания и обмена веществ: частые - отеки, прибавка массы тела, снижение массы тела; нечасто - повышение аппетита, гиперхолестеринемия1.

Нарушения психики: частые - депрессия, нервозность, сонливость; нечастые - тревога, бессонница, апатия, эмоциональная лабильность, нарушение концентрации внимания, изменения либидо и настроения, эйфория1, возбуждение1.

Нарушения со стороны нервной системы: частые - головная боль, головокружение; нечастые - мигрень, парестезии, тремор1.

Нарушения со стороны органа зрения: нечастые - нарушения зрения1, синдром сухого глаза1; редкие - непереносимость контактных линз.

Нарушения со стороны сердца: нечастые - ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов: частые - "приливы"; нечасто - повышение АД1, поверхностный флебит1, пурпура1; редкие - венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен нижних конечностей и малого таза и тромбоэмболия легочной артерии); частота неизвестна - церебральные ишемические расстройства.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечастые - одышка1, ринит1.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частые - тошнота, рвота, спазмы желудка, метеоризм; нечастые - запор, диспепсия1, диарея1, нарушения со стороны прямой кишки1; частота неизвестна - боль в животе, вздутие живота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редкие - нарушения функции печени, холестаз; частота неизвестна - холестатическая желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечастые - акне, алопеция, сухость кожи, патология ногтей1, кожные узелки1, гирсутизм1; редкие - сыпь; частота неизвестна - контактный дерматит, экзема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечастые - патология суставов, мышечные спазмы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечастые - учащенное мочеиспускание, задержка мочеиспускания, недержание мочи1, цистит1, изменение цвета мочи1, гематурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частые - ациклические кровотечения из влагалища или "мажущие" кровянистые выделения, выделения из влагалища, вульвовагиниты, менструальные нарушения, боль или болезненность молочных желез; нечастые - увеличение молочных желез, болезненность при пальпации молочных желез, гиперплазия эндометрия, маточные нарушения1; редкие - дисменорея, состояние напоминающее предменструальный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частые - раздражение кожи, зуд в месте нанесения препарата, боль, повышенная потливость; нечастые - утомляемость, астения1, лихорадка1, гриппоподобный синдром1, недомогание1.

Лабораторные и инструментальные данные: нечастые - отклонения от нормы результатов лабораторных анализов1.

1) Наблюдались в клинических исследованиях в единичных случаях. Учитывая малый размер популяции (n=611), на основании этих результатов невозможно определить, были ли эти явления нечастыми или редкими.

На фоне лечения эстрогенами/гестагенами наблюдались и другие нежелательные реакции:

• Доброкачественные и злокачественные эстрогензависимые новообразования, в частности, рак эндометрия.
• Инфаркт миокарда и инсульт.
• Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: хлоазма, многоформная эритема, узловая эритема, тромбоцитопеническая пурпура.
• Отмечается повышение риска развития деменции при начале ЗГТ в возрасте старше 65 лет.

У женщин, применяющих комбинированные эстроген-гестагенные препараты свыше 5 лет, отмечается возрастание риска диагностирования рака молочной железы в 2 раза.

В связи с содержанием в составе пропиленгликоля препарат Дивигель может вызывать раздражение кожи.

Риск развития рака яичников

Применение ЗГТ в виде монотерапии эстрогеном или комбинированной терапии эстрогеном-гестагеном было связано со слегка повышенным риском развития рака яичников (см. раздел Особые указания).

Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований указывает на повышенный риск развития рака яичников у женщин, использующих в настоящее время ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не принимали ЗГТ (ОР 1,43, 95% ДИ 1,31-1,56). Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, принимающих ЗГТ на протяжении 5 лет, это приводит приблизительно к 1 дополнительному случаю на 2000 женщин. Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не принимали ЗГТ, приблизительно у 2 женщин из 2000 диагностировали рак яичников в течение 5 лет.

Симптомы: боли в молочных железах, чувство тревоги, раздражительность, тошнота, рвота, в некоторых случаях - метроррагия.

При трансдермальном применении передозировка маловероятна.

Лечение - симптоматическое. Гель должен быть смыт с кожи.

Симптомы исчезают при снижении дозы или при отмене препарата.