Аторис в Санкт-Петербурге

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения его максимальной концентрации (ТС_mах) в плазме крови составляет 1-2 часа. У женщин максимальная концентрация аторвастатина (С_mах) на 20% выше, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) - на 10% ниже, чем у мужчин.

Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99% по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при "первичном прохождении" через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25% и 9%, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения С_mах и AUC), однако снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (С_mах и AUC - примерно на 30%), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП в плазме крови не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, т. е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления.

В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов.

Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента.

Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции).

Период полувыведения (Т_1/2) составляет около 14 часов, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ- КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 часов благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2% от принятой дозы препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (С_mах - примерно на 40%, AUC - примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижении целей гиполипидемической терапии у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией не выявлено.

Дети

В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией ХС-ЛПНП ≥ 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки, соответственно. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение ХС-ЛПНП и ХС.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел "Способ применения и дозы"). Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.

Нарушение функции печени

Концентрация препарата значительно повышается (С_mах - примерно в 16 раз, AUC - примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд- Пью).

Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера ОАТР1В1.

У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCО1B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР1В1 (SLCО1B1 с.521СС), связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521TT). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина

& коэффициент изменения [(IВ)/В], где I = фармакокинетические значения во время взаимодействия и В = фармакокинетические значения в норме;

* при значительном потреблении грейпфрутового сока (> 750 мл1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 1,5 раз) и/или С_тах(до 0,71 раз);

** образец был взят однократно через 816 часов после приема препарата;

† так как рифампицин обладает двойственным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови;

дозы саквинавира и ритонавира, применявшиеся в данном исследовании, отличаются от дозировок, которые применяются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов

Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая холестерин (ХС). Синтетическое гиполипидемическое средство.

У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего ХС, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение сывороточной концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Аторвастатин снижает концентрации ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число "печеночных" рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП.

Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП в плазме крови у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию ХС на 30-46%, ХС-ЛПНП - на 41-61%, апо-В - на 34-50% и ТГ - на 14-33%. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIa и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП в плазме крови при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7% и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП на 29-44% и 37-55 %, соответственно.

Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, - на 26% (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии [MIRACL]). У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП в плазме крови аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин, женщин и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).

Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел "Способ применения и дозы").

Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Аторвастатин в дозе 10 мг снижает риск развития фатального и нефатального инфаркта в сравнении с плацебо у пациентов с артериальной гипертензией и тремя и более факторами риска (Англо-Скандинавское исследование по оценке исхода сердечных заболеваний [ASCOT-LLA]).

Аторвастатин в дозе 10 мг снижает риск развития следующих осложнений:

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает риск развития следующих сердечно-сосудистых осложнений вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации ХС-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа [CARDS]) в плазме крови:

Атеросклероз

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4% за 1,8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии [REVERSAL]).

Повторный инсульт

Аторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации холестерина в плазме крови [SPARCL]), на 16% по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации.

Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с 10 мг достоверно снижает развитие следующих осложнений (по данным исследования TNT - лечение до достижения новых целевых концентраций липидов в плазме крови):

Препарат Аторис® применяется для лечения у взрослых

Гиперхолестеринемия:

• в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, аполипопротеина В и триглицеридов с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный вариант) гиперлипидемию (соответственно тип IIa и IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны;
• для снижения повышенного общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез липопротеинов низкой плотности), или если такие методы лечения недоступны.

Профилактика сердечнососудистых заболеваний:

• профилактика сердечнососудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечнососудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска;
• вторичная профилактика сердечнососудистых осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

Препарат Аторис® применяется для лечения у детей от 10 лет и старше

Гиперхолестеринемия:

• в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, аполипопротеина В и триглицеридов у подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант).

Не принимайте препарат Аторис®, если:

• у Вас аллергия на аторвастатин или на другие компоненты данного препарата;
• у Вас заболевания печени в активной фазе или повышение активности «печеночных» ферментов (трансаминаз) в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы;
• Вы принимаете фузидовую кислоту (антибиотик);
• Вы беременны или кормите грудью;
• Вы - женщина, способная к деторождению, и не используете надежные методы контрацепции;
• Вы одновременно применяете комбинацию препаратов глекапревир/пибрентасвир для лечения вирусного гепатита С.

Если любое из перечисленных утверждений относится к Вам, обязательно сообщите об этом врачу.

С осторожностью:

• если у Вас тяжелая дыхательная недостаточность;
• если ранее Вы перенесли инсульт с кровоизлиянием в мозг;
• если у Вас заболевание почек;
• если у Вас снижена функция щитовидной железы (гипотиреоз);
• если у Вас возникали повторяющиеся или необъяснимые мышечные боли или когда-либо были наследственные мышечные заболевания у Вас или у Ваших кровных родственников, или у Вас когда-либо возникали заболевания мышц во время лечения препаратами для снижения концентрации холестерина (например, другой препарат из группы «статинов» или «фибратов»). Незамедлительно сообщите врачу, если у Вас возникла необъяснимая мышечная боль, особенно если Вы чувствуете себя плохо, или у Вас развилась лихорадка;
• если у Вас когда-либо ранее было заболевание печени;
• если Вы регулярно употребляете алкоголь в больших количествах;
• если Вы старше 70 лет;
• если Ваш врач сказал о том, что у Вас непереносимость некоторых сахаров.

Если одно из этих условий применимо к Вам, Вашему врачу потребуется провести анализ крови до и, вероятно, во время лечения препаратом Аторис®, чтобы определить вероятный риск развития нежелательных реакций со стороны мышц.

Известно, что риск развития нежелательных реакций со стороны мышц, например, рабдомиолиза, возрастает при одновременном применении определенных препаратов (см. раздел «Взаимодействие»).

Также сообщите Вашему врачу, если Вы испытываете постоянную мышечную слабость. Для диагностики и лечения могут потребоваться дополнительные анализы и препараты.

Подобно всем лекарственным препаратам препарат может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.

Прекратите прием препарата Аторис® и немедленно обратитесь за медицинской помощью в отделение экстренной медицинской помощи ближайшего медицинского учреждения, если у Вас появится любая из следующих серьезных нежелательных реакций:

Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000):

• серьезная аллергическая реакция, сопровождающаяся отеком лица, губ, слизистых оболочек полости рта, языка, голосовых складок и/или гортани и затруднением дыхания (ангионевротический отек);
• тяжелая кожная сыпь (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз). Сыпь может проявляться как красноватые мишенеподобные пятна или круглые очаги (особенно на ладонях и ступнях), которые могут часто превращаться в пузыри и волдыри на приподнятом основании в центре, отслоение кожи, язвы слизистой оболочки полости рта, глотки, носовой полости, наружных половых органов и глаз; а их появлению могут предшествовать лихорадка и гриппоподобные симптомы;
• мышечная слабость, болезненность, необычная боль в мышцах (которая сохраняется в течение более длительного времени, чем Вы могли бы ожидать), разрыв мышцы или изменение цвета мочи на красно-коричневый, в особенности в сочетании с плохим самочувствием и высокой температурой. Эти симптомы могут быть вызваны патологическим распадом мышечной ткани (рабдомиолиз). Рабдомиолиз не всегда прекращается даже после отмены лечения данным препаратом; это состояние может угрожать жизни и может приводить к развитию заболеваний почек.

Очень редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 10 000):

• серьезная аллергическая реакция, сопровождающаяся внезапным развитием свистящего затрудненного дыхания с хрипами, одышкой, болью и тяжестью в груди, резким снижением артериального давления (анафилаксия);
• неожиданное или необычное кровотечение или появление синяков, это позволяет предположить нарушение функции печени. В этом случае как можно скорее обратитесь к врачу;
• волчаночноподобный синдром (включая сыпь, нарушения со стороны суставов и влияние на клетки крови).

Неизвестно (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно):

• слабость в руках или ногах, которая усиливается после периодов активности, затруднение при глотании или одышка - признаки заболевания c распространенной мышечной слабостью и быстрой утомляемостью, в том числе мышц, участвующих в дыхании (миастения гравис);
• двоение в глазах или опущение век - признаки заболевания, сопровождающегося слабостью мышц глаза (глазная миастения).

Другие возможные нежелательные реакции препарата Аторис®

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10):

• воспалительное заболевание слизистой оболочки носоглотки, боль в горле, носовое кровотечение;
• аллергические реакции;
• повышение уровня сахара в крови (если у Вас имеется сахарный диабет - продолжайте контролировать/проверять уровень сахара в крови), повышение уровня креатинина в плазме крови;
• головная боль;
• тошнота, запор, вздутие живота (метеоризм), нарушение пищеварения, диарея;
• боль в суставах, мышечная боль, боль в руках и ногах, судороги мышц, припухлость суставов и боль в спине;
• результаты анализа крови, указывающие на нарушение функции печени.

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100):

• потеря аппетита (анорексия), увеличение массы тела, снижение уровня сахара в крови (если у Вас имеется сахарный диабет - продолжайте контролировать/проверять уровень сахара в крови);
• ночные кошмары, бессонница;
• головокружение, онемение и покалывание в пальцах рук и ног, снижение болевой чувствительности, нарушение восприятия вкуса, потеря памяти;
• нечеткость зрения («пелена» перед глазами);
• шум в ушах и/или голове;
• рвота, отрыжка, боль в верхних или нижних отделах живота, воспаление поджелудочной железы (панкреатит), приводящее к боли в животе, дискомфорт в животе;
• воспаление печени (гепатит);
• крапивница, кожная сыпь и зуд, аллергическая сыпь, выпадение волос (алопеция);
• боль в области шеи, мышечная слабость;
• недомогание, выраженная слабость, перепады в настроении, боль в груди, отеки (особенно лодыжек), повышенная утомляемость, повышение температуры тела;
• положительные результаты анализов мочи на содержание белых клеток крови (лейкоциты).

Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000):

• нарушение зрения;
• нарушения чувствительности ног, рук, лица (периферическая нейропатия);
• уменьшение количества клеток крови, участвующих в образовании сгустков крови (тромбоциты);
• пожелтение кожи и белков глаз (холестаз);
• повреждение связок.

Очень редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 10 000):

• потеря слуха;
• увеличение грудных желез у мужчин (гинекомастия).

Неизвестно (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно):

• воспаление мышц, сопровождаемое мышечной болью и постоянной мышечной слабостью (иммуноопосредованная некротизирующая миопатия).

Возможные нежелательные реакции, зарегистрированные при применении некоторых препаратов этой же группы (статины)

• неспособность достичь стойкой эрекции или совершить полноценный половой акт;
• депрессия;
• потеря или снижение памяти;
• заболевание легких, сопровождаемое нарушением дыхания, стойким кашлем и/или одышкой или лихорадкой (интерстициальное заболевание легких) (обычно при длительном применении);
• сахарный диабет. Это наиболее вероятно, если у Вас имеется высокий уровень сахара и жиров в крови, избыточная масса тела и высокое артериальное давление. Ваш лечащий врач будет контролировать Ваше состояние, пока Вы будете принимать препарат Аторис®;
• результаты анализа крови, указывающие на повышение уровня сахара в крови в течение последних 3-х месяцев (гликозилированный или гликированный гемоглобин).

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом или работником аптеки. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше.

Если Вы приняли препарата Аторис® больше, чем следовало

Если Вы приняли слишком большое количество таблеток, обратитесь к Вашему врачу или в ближайшее медицинское учреждение.