Агграстат в Санкт-Петербурге

Прозрачный, бесцветный раствор.

Распределение

Тирофибан не прочно связывается с белками плазмы крови, не наблюдается зависимости связывания тирофибана с белками плазмы крови от концентрации в диапазоне 0,01-25 мкг/мл. Концентрация несвязанной формы препарата в плазме крови человека составляет 35%. Объем распределения тирофибана в равновесном состоянии составляет около 30 литров (22-42 л).

Метаболизм

Тирофибан ограничено метаболизируется в организме. Введение тирофибана, меченного изотопом 14С, показало, что тирофибан выделяется в основном в неизмененном виде мочой и калом. Радиоактивность в циркулирующей плазме исходит, в основном, от неизмененного тирофибана (в период до 10 ч после введения).

Выведение

После внутривенного введения тирофибана, меченного изотопом 14С, здоровым лицам, 66% радиоизотопов выводилось мочой, 23% - с калом. Общее количество выведенного препарата составило 91%. Выделение мочой и желчью является основным способом выведения тирофибана.

У здоровых людей клиренс тирофибана в плазме крови составляет около 250 мл/мин. Почечный клиренс составляет 39-69% от клиренса в плазме. Период полувыведения составляет около 1,5 часов.

Специфические группы пациентов

Различий в клиренсе тирофибана в плазме между пациентами разных этнических групп, возраста, пола или с печеночной недостаточностью (легкой и средней тяжести) выявлено не было.

Ишемическая болезнь сердца

У пациентов с нестабильной стенокардией или с инфарктом миокарда (ИМ) без зубца Q клиренс в плазме составлял около 200 мл/мин, почечный клиренс - 39% от клиренса в плазме. Период полувыведения составляет около двух часов.

Нарушение функции почек

У пациентов с пониженной функцией почек клиренс тирофибана в плазме снижался в зависимости от степени ухудшения клиренса креатинина. У пациентов с клиренсом креатинина менее <60 мл / мин клиренс тирофибана в плазме снижен примерно на 40%, у пациентов с клиренсом креатинина 30 мл/мин, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, клиренс тирофибана в плазме крови снижается до клинически значимой степени (более 50%). Тирофибан удаляется гемодиализом.

Влияние других препаратов

Не наблюдалось существенного (>15%) влияния этих препаратов на клиренс тирофибана в плазме: ацебутолол, алпразолам, амлодипин, препараты аспирина, атенолол, бромазепам, каптоприл, диазепам, дигоксин, дилтиазем, натрия докузат, эналаприл, фуросемид, глибенкламид, нефракционированный гепарин, инсулин, изосорбид, лоразепам, ловастатин, метоклопрамид, метопролол, морфин, нифедипин, нитропрепаратов, оксазепам, парацетамол, хлорид калия, пропранолол, ранитидин, симвастатин, сукральфат и темазепам.

Совместное применение с эноксапарином (1 мг/кг подкожно каждые 12 ч) не оказывает влияния на клиренс тирофибана гидрохлорида (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

Тирофибана гидрохлорид (тирофибан) - это непептидный антагонист гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов, является ингибитором агрегации тромбоцитов.

Тирофибан обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов, предотвращая связывание фибриногена с гликопротеиновыми IIb/IIIа-рецепторами, тем самым, блокируя коагуляцию тромбоцитов. Тирофибан подавляет функции тромбоцитов, о чем свидетельствует его способность ингибировать ex vivo индуцированный аденозиндифосфат (АДФ) и удлинять время кровотечения. Функция тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение восьми часов после прекращения введения препарата.

Степень ингибирования изменяется параллельно концентрации тирофибана в плазме крови. Введении инфузии тирофибана в дозе 0,4 мкг/кг/мин в присутствии нефракционированного гепарина и ацетилсалициловой кислоты, приводит к более, чем 70% (в среднем 89%) ингибированию агрегации тромбоцитов ex vivo индуцированной АДФ, у 93% пациентов и удлинению времени кровотечения в 2,9 раз во время инфузии. Ингибирование быстро достигается 30-минутной инфузией нагрузочной дозы и сохраняется во время инфузии.

Схема болюсного введения нагрузочной дозы тирофибана в дозе 25 мкг/кг (с последующей 18-24-часовой инфузией поддерживающей дозы 0,15 мкг/кг/мин) в присутствии нефракционированного гепарина и пероральной антиагрегантной терапии приводила к среднему АДФ-индуцированному ингибированию максимальной агрегации через 15-60 мин после начала лечения на 92%-95% при измерении с помощью световой трансмиссионной агрегометрии.

Препарат Агграстат® показан для профилактики раннего инфаркта миокарда у взрослых пациентов с признаками острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (OKCбпST) не позднее 12 часов от последнего приступа стенокардии, с изменениями ЭКГ и/или подъемом уровня сердечных ферментов.

Пациентами, которые наиболее вероятно получат пользу от лечения препаратом Агграстат®, являются те, кто подвержен высокому риску развития инфаркта миокарда в течение первых 3-4 дней после появления острых симптомов стенокардии, в том числе, например, те, кто, вероятно, перенесет первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) в ранние сроки, а также для уменьшения основных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым инфарктом миокарда, для лечения которого показано первичное ЧКВ.

Агграстат® применяют в комбинации с нефракционированным гепарином или ацетилсалицилловой кислотой (если она не противопоказана).

• Повышенная чувствительность к тирофибану или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
• предшествующее развитие тромбоцитопении у пациента в ответ на введение других ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIа-рецепторов;
• острое нарушение мозгового кровообращения (в течение 30 дней до применения препарата) или гемморагический инсульт в анамнезе;
• внутричерепное заболевание в анамнезе (неоплазия, артериовенозная мальформация, аневризма);
• активное в настоящий момент или имевшее место в течение предыдущих 30 дней клинически значимое кровотечение (например, желудочно-кишечное кровотечение);
• злокачественная гипертензия;
• тяжелая травма или серьезное хирургическое вмешательство в предшествующие шесть недель;
• тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100000/мм3), нарушения функции тромбоцитов;
• нарушения свертываемости крови (например, протромбиновое время более чем в 1,3 раза выше нормы или значение МНО (международного нормализованного отношения) больше 1,5;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• детский возраст (до 18 лет).

С осторожностью:

Препарат следует применять с особой осторожностью при следующих состояниях и в группах пациентов:

• недавно перенесенное клинически значимое кровотечение (менее одного года назад);
• пункция не поддающегося сжиманию сосуда в течение 24 ч до введения тирофибана;
• недавно перенесенная эпидуральная процедура (включая люмбальную пункцию и спинальную анестезию);
• тяжелая острая или хроническая сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• неконтролируемая тяжелая гипертензия (систолическое давление выше 180 мм рт.ст., диастолическое выше 110 мм рт.ст.);
• легкая или умеренная степень печеночной недостаточности;
• число тромбоцитов <150000/мм3, известная коагулопатия или нарушение функции тромбоцитов, или тромбоцитопения в анамнезе;
• концентрация гемоглобина менее 11 г/мл или гематокрит <34%;
• геморрагическая ретинопатия.

Особые меры предосторожности следует соблюдать при одновременном сопутствующем применение препаратов, которые влияют на систему гемостаза и увеличивают риск кровотечения, например, тиклопидина, клопидогрела, аденозина, дипиридамола, сульфинпиразона и простациклина.

Нет достаточных клинических данных о повторном применении Арргастата®.

Тромбоцитопения

Во время лечения тирофибаном острое снижение числа тромбоцитов или тромбоцитопения возникали чаще, чем в группе плацебо. Такое снижение было обратимым после отмены препарата. Острое и тяжелое снижение числа (число тромбоцитов <20000/мм3) тромбоцитов наблюдалось у пациентов с отсутствием в анамнезе перенесенной ранее тромбоцитопении при повторном применении антагонистов гликопротеиновых IIb/IIIа-рецепторов, и оно могло сопровождаться ознобом, субфебрильной температурой или осложнениями с кровотечением.

Анализ исследований, с которых сравнивали схему болюсного введения дозы 25 мкг/кг с абциксимабом, показал существенно более низкую частоту тромбоцитопении при применении тирофибана (0,45% и 1,7%; ОШ = 0,31; р = 0,004).

Аллергические реакции

Тяжелые аллергические реакции (например, бронхоспазм, крапивница), включая анафилактические реакции, возникали во время начального лечения (тоже в первый день) и во время повторного применения тирофибана. Некоторые случаи были связаны с тяжелой тромбоцитопенией (число тромбоцитов <10000/мм3).

В клинических исследованиях отмечалась непреднамеренная передозировка тирофибана гидрохлорида до 50 мкг/кг в виде трехминутной болюсной инъекции или 1,2 мкг/кг/мин в качестве инфузии нагрузочной дозы. Также отмечались симптомы передозировки при применении препарата в дозе свыше 1,47 мкг/кг/мин в качестве инфузии поддерживающей дозы.

Симптомы передозировки

Наиболее часто регистрируемым симптомом передозировки было кровотечение, как правило, кровоточивость слизистой и локальные кровотечения в месте пункции артерии при катетеризации сердца, а также единичные случаи внутричерепных кровоизлияний и забрюшинного кровотечения (см. раздел «Особые указания»).

Лечение

Передозировку тирофибана гидрохлоридом следует лечить в соответствии с состоянием пациента и оценкой лечащего врача. Инфузия тирофибана гидрохлорида должна быть прекращена. Следует рассмотреть возможность трансфузии крови и/или тромбоцитов. Тирофибан удаляется гемодиализом.