Климонорм 0,15мг+2мг+2мг 21 шт. набор таблеток покрытых пленочной оболочкой

Состав, форма выпуска и упаковка

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой желтого цвета, 2 мг (фаза I) содержит: действующее вещество: эстрадиола валерат микронизированный - 2,000 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 28,000 мг, крахмал картофельный - 15,000 мг, желатин - 1,500 мг, тальк - 1,500 мг, магния стеарат - 0,500 мг, вода очищенная ~ 1,500 мг*; пленочная оболочка Опадрай II57U220031 желтый: гипромеллоза - 0,465 мг, полидекстроза - 0,390 мг, титана диоксид (Е171) - 0,375 мг, тальк - 0,105 мг, мальтодекстрин - 0,075 мг, триглицериды среднецепочечные - 0,060 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,030 мг, краситель железа оксид черный (Е172) - 0,0003 мг.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой коричневого цвета, 0,150 мг + 2 мг (фаза II) содержит:

действующие вещества: левоноргестрел микронизированный - 0,150 мг, эстрадиола валерат микронизированный — 2,000 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 27,850 мг, крахмал картофельный - 15,000 мг, желатин - 1,500 мг, тальк - 1,500 мг, магния стеарат - 0,500 мг, вода очищенная ~ 1,500 мг*; пленочная оболочка Опадрай II 57U265010 коричневый: гипромеллоза - 0,465 мг, полидекстроза - 0,390 мг, титана диоксид (Е171) - 0,286 мг, тальк - 0,105 мг, мальто декстрин - 0,075 мг, триглицериды среднецепочечные - 0,060 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,048 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0,048 мг, краситель железа оксид черный (Е172) - 0,023 мг.

* - В процессе нанесения пленочной оболочки используется вода очищенная, которая испаряется в процессе производства.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг (9 штук)

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном р азрезе: ядро белого цвета.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,150 мг + 2мг (12 штук)

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета. На поперечном разрезе: ядро белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоклимактерическое средство комбинированное (эстроген+прогестаген)

Фармакокинетика

Эстрадиола валерат

Абсорбция

После перорального приема эстрадиола валерат быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).

Распределение

После перорального приема 4 мг эстрадиола валерата, что соответствует 2 желтым таблеткам препарата фазы I, максимальный уровень эстрадиола достигается через 8-12 ч. При пероральном приеме 4 мг эстрадиола валерата максимальные уровни эстрадиола составляют от 40 до 52 пг/мл. Средний период полувыведения из плазмы составляет примерно 1 ч. В плазме крови эстрадиол находится, в основном, в связанном с белками состоянии.

Биотрансформация

Более чем 90 % эстрадиола метаболизируется при первичном прохождении через печень, превращаясь в эстрон, сульфат эстрона и эстриол, а также в свободные и метилированные катехол эстрогены. Метаболизм эстрадиола происходит, в основном, в печени, но также и в других органах-мишенях.

Элиминация

Эстрадиол и его метаболиты (эстрон и эстриол) выводятся в течение 48 ч, в основном, почками в виде глюкуронидов и сульфатов. Небольшое количество эстрадиола выводится в неизмененном виде. Часть эстрадиола выводится через кишечник.

Левоноргестрел

Абсорбция

После перорального приема левоноргестрел быстро и полностью всасывается в ЖКТ. Распределение

После перорального приема 0,30 мг левоноргестрела, что соответствует 2 коричневым таблеткам препарата фазы II, максимальные концентрации левоноргестрела в плазме крови достигают примерно 6 нг/мл через 1-2 ч. Период полувыведения в фазе распределения составляет 2 ч, период полувыведения - от 10 до 24 ч.

93-95% левоноргестрела связывается с альбумином плазмы и, в частности, с глобулином, связывающим половые гормоны.

Биотрансформация

Эффект первого прохождения через печень не наблюдается.

Элиминация

Плазменный клиренс составляет 106 мл/ч/кг.

Левоноргестрел выводится в виде восстановленных и/или гидроксилированных метаболитов, преимущественно в виде сульфатов и глюкуронидов. Около половины левоноргестрела выводится почками, и половина - через кишечник. Небольшие количества левоноргестрела проникают в грудное молоко.

Фармакодинамика

Действующими веществами препарата Климонорм® являются эстрадиола валерат - синтетический эфир валериановой кислоты 17р-эстрадиола и левоноргестрел - производное 19-нортестостерона.

Эстрадиола валерат расщепляется в организме до 170-эстрадиола, химически и биологически идентичного эндогенному эстрадиолу человека. Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в женском организме после наступления менопаузы и облегчает связанные с ним симптомы менопаузы.

Монотерапия эстрогенами повышает риск развития гиперплазии эндометрия и карциномы. Добавление гестагена значительно снижает связанный с приемом эстрогенов риск развития гиперплазии эндометрия у женщин без гистерэктомии.

Данные, полученные в клинических исследованиях

Облегчение симптомов, вызванных дефицитом эстрогенов, и влияние на кровотечения

Облегчение симптомов менопаузы было достигнуто в первые несколько недель лечения. Кровотечения отмены возникали в 84,4 % циклов в течение первого года лечения. Средняя продолжительность кровотечения составила 5,0 дней.

Прорывные кровотечения и/или кровянистые выделения возникали у 12,9 % женщин в течение первых трех месяцев лечения и у 7,9 % женщин в течение десятого-двенадцатого месяцев лечения. В течение первого года лечения 6,4 % циклов были аменореей (кровотечения или кровянистые выделения отсутствовали).

Показания к применению

• Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) при симптомах дефицита эстрогенов у женщин с интактной (сохраненной) маткой в перименопаузе, но не ранее, чем через 6 месяцев после последней менструации, и в постменопаузе в случае естественной менопаузы или сразу же после менопаузы в результате хирургического вмешательства, например, после двухсторонней овариэктомии или лучевой терапии.
• Профилактика остеопороза в постменопаузе у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или наличии противопоказаний к применению других лекарственных средств для профилактики остеопороза.

Опыт применения препарата Климонорм® у женщин в возрасте старше 65 лет ограничен.

Противопоказания к применению

Применение препарата Климонорм®, как и других препаратов для МГТ, противопоказано при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний или факторов риска. При возникновении впервые или выявлении каких-либо из этих состояний/заболеваний или факторов риска на фоне МГТ, следует немедленно прекратить прием препарата Климонорм® и проконсультироваться с врачом:

• гиперчувствительность к эстрадиола валерату, левоноргестрелу и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата;
• диагностированный или подозреваемый рак молочной железы (РМЖ), или наличие РМЖ в анамнезе;
• диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия);
• наличие венозного тромбоза или тромбоэмболии (ВТЭ) в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);
• артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в том числе инфаркт миокарда, инсульт, цереброваскулярные нарушения или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• диагностированная врожденная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам (например, дефицит протеина С, протеина S, антитромбина III);
• острые заболевания печени или заболевания печени тяжелой степени в анамнезе (если показатели функциональной пробы печени не нормализовались);
• нелеченая гиперплазия эндометрия;
• порфирия;
• беременность и период грудного вскармливания;
• вагинальное кровотечение неясного генеза;
• возраст до 18 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Беременность и лактация, фертильность, детский возраст

Беременность

Применение препарата Климонорм® во время беременности противопоказано.

В случае возникновения беременности на фоне терапии прием препарата следует немедленно прекратить.

Результаты ограниченного количества клинических данных у беременных, получавших терапию, не показали неблагоприятного воздействия левоноргестрела на плод. Большинство доступных в настоящее время эпидемиологических исследований, относящихся к непреднамеренному воздействию эстрогенов и гестагенов на плод, не выявили их тератогенного или фетотоксического действия.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Климонорм® в период грудного вскармливания противопоказано. Небольшое количество половых гормонов проникает в грудное молоко.

Побочные действия

Возможные нежелательные реакции при применении препарата Климонорм®, представленные ниже, разделены на группы в соответствии с системно-органной классификацией MedDRA с указаниями частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

*Единственная зарегистрированная нежелательная реакция, предполагающая причинно-
следственную связь с препаратом, попадает в категорию «нечасто» в связи с небольшим
размером выборки клинических исследований (n = 588).

# Венозная тромбоэмболия, т.е. тромбоз глубоких вен нижних конечностей или тазовых вен, а также тромбоэмболия легочной артерии чаще встречаются у лиц, принимающих МГТ, чем у лиц, не принимающих ее. Дополнительную информацию о тромбозах (венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения) см. в разделе «Особые указания».

Риск рака молочной железы

Имеются сведения о двукратном увеличении риска развития РМЖ у женщин, получающих комбинированную терапию эстрогеном и гестагеном в течение более 5 лет.

Повышенный риск у женщин, получающих монотерапию эстрогеном, существенно ниже, чем у женщин, принимающих комбинацию эстрогена и гестагена.

Уровень риска зависит от длительности применения (см. раздел «Особые указания»).

Результаты самого большого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (WHI) и самого большого эпидемиологического исследования (MWS) представлены ниже.

Предполагаемый дополнительный риск развития РМЖ после 5 лет применения МГТ (по результатам исследований «Инициатива по охране здоровья женщин» - WHI, США)

Риск рака яичника

Применение МГТ в виде монотерапии эстрогеном или комбинированной терапии эстрогеном и гестагеном связывают с чуть более повышенным риском развития рака яичников.

Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований показал повышенный риск развития рака яичников у женщин, которые в настоящее время применяют МГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не применяли МГТ (ОР: 1,43; 95 % ДИ: 1,31-1,56). Среди женщин в возрасте 50-54 лет, получающих МГТ в течение 5 лет, регистрируют 1 дополнительный случай на 2000 пациенток. Среди женщин в возрасте 50-54 лет, не принимавших МГТ, рак яичников диагностируется примерно у 2 женщин из 2000 за период 5 лет.

Взаимодействие с лекарственными средствами и другими веществами

При необходимости одновременного применения других лекарственных препаратов следует ознакомиться с инструкциями по их применению для учета возможных потенциальных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на препарат Климонорм®

Вещества, увеличивающие клиренс комбинации эстрадиола валерата и левоноргестрела (снижающие эффективность путем индукции ферментов)

Метаболизм эстрогенов и гестагенов может быть увеличен при одновременном применении лекарственных средств, индуцирующих микросомальные ферменты печени (особенно ферменты цитохрома Р450), что в свою очередь, может приводить к изменению характера маточных кровотечений и/или снижению фармакологического действия эстрадиола валерата и левоноргестрела. К таким лекарственным средствам относятся: противоэпилептические средства (фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин), антибактериальные и противовирусные средства (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз), и, возможно также, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней совместного применения. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель и может сохраняться в течение 4 недель после отмены препарата-индуктора.

Вещества с различным влиянием на клиренс комбинации эстрадиола валерата и левоноргестрела

При совместном применении с комбинацией эстрадиола валерата и левоноргестрела многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогена или гестагена в плазме крови. В некоторых случаях это влияние может быть клинически значимо, в связи с чем необходимо ознакомиться с инструкцией по применению лекарственных препаратов для лечения ВИЧ/гепатита С, с целью выявления потенциальных взаимодействий.

Вещества, снижающие клиренс комбинации эстрадиола валерата и левоноргестрела (ингибиторы ферментов)

Сильные и умеренные ингибиторы изофермента СУРЗА4, такие как азольные антимикотики (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флюконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или гестагена, или их обоих.

Влияние препарата Климонорм® на другие лекарственные средства

Эстрогены могут усиливать активность и нежелательные реакции имипрамина.

Одновременное применение с циклоспорином может вызвать повышение в плазме крови концентрации циклоспорина, креатинина и трансаминаз вследствие снижения печеночной экскреции циклоспорина.

Эстрогены могут приводить к повышению эффективности лекарственных препаратов, содержащих глюкокортикостероиды.

При одновременном проведении заместительной терапии гормонов щитовидной железы, может увеличиваться потребность в левотироксине.

На фоне сопутствующего применения некоторых антибиотиков (ампициллина или тетрациклина) и/или одновременного приема активированного угля может наблюдаться нарушение всасывания действующих веществ препарата вследствие изменения микрофлоры кишечника, что может привести к снижению клинического эффекта препарата и увеличению частоты межменструальных кровотечений.

В связи с влиянием эстрогенов на толерантность к глюкозе (снижается) и реакцию на инсулин у женщин с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы пероральных гипогликемических препаратов или инсулина, или переход на инсулинотерапию.

Другие виды взаимодействия

В клинических исследованиях комбинированной терапии препаратами омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром и без него для лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита С повышение уровня АЛТ, в >5 раз превышающее верхнюю границу нормы, значимо чаще наблюдали у женщин, получающих препараты этинилэстрадиола, например, при ИБС. У женщин, получающих препараты, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как и у женщин, не принимавших эстрогены; однако, в связи с ограниченным числом женщин, получающих другие препараты эстрогенов, следует соблюдать осторожность при одновременном применении комбинированной схемы лечения препаратами омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром и без него, а также комбинации глекапревир/пибрентасвир (см. раздел «Особые указания»).

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применение половых гормонов может повлиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры печени, щитовидной железы, показатели функции почек и надпочечников, концентрацию белков-переносчиков в плазме крови (например, фракции глобулинов и фракции липидов/липопротеинов), параметры углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно остаются в рамках референсных значений (см. раздел «Особые указания»).

Способ применения и дозы

Препарат Климонорм® применяют для циклического режима МГТ.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, в одно и то же время суток, независимо от приема пищи. Для уменьшения нежелательных реакций со стороны ЖКТ предпочтительно принимать препарат вечером.

Каждая упаковка препарата Климонорм® содержит 21 таблетку: в течение первых 9 дней принимают по 1 желтой таблетке в сутки, затем в течение следующих 12 дней - по 1 коричневой таблетке. После того, как будут приняты все таблетки из упаковки, следует 7-дневный перерыв в приеме препарата, во время которого наступает менструальноподобное кровотечение (кровотечение «отмены»), обычно на 2-3 день после приема последней таблетки.

После 7-дневного перерыва начинают прием препарата Климонорм® из новой упаковки, независимо от того закончилось или продолжается кровотечение (таким образом, прием первой таблетки из новой упаковки начинается в тот же день недели, что и прием первой таблетки из предыдущей упаковки).

Длительность терапии определяется лечащим врачом.

Как для начала, так и при продолжении лечения постменопаузальных симптомов следует использовать наименьшую эффективную дозу при максимально короткой продолжительности терапии (см. раздел «Особые указания»).

Начало приема препарата Климонорм®, если ранее препараты для МГТ не применялись

Начинать прием препарата Климонорм® можно в любой день.

При переводе женщины с непрерывного режима применения комбинированного препарата для МГТ на препарат Климонорм®

Прием препарата Климонорм® начинают на следующий день после завершения цикла приема таблеток предыдущего препарата для МГТ.

При переводе женщины с циклического режима применения другого комбинированного препарата для МГТ на препарат Климонорм®

Прием препарата Климонорм® начинается на следующий день после окончания перерыва в приеме предыдущего комбинированного препарата для МГТ.

Пропуск приема препарата

Если женщина забыла принять препарат Климонорм® в обычное время, и с момента планируемого приема прошло не более 12 ч, следует принять пропущенную дозу препарата сразу же, как только женщина вспомнит об этом. Следующая таблетка принимается в обычное время.

Если опоздание в приеме препарата составило более 12 ч (интервал с момента приема последней таблетки более 36 ч), пропущенную дозу принимать не нужно. Прием препарата Климонорм® должен быть продолжен на следующий день в обычное время.

Пропуск приема препарата повышает вероятность «прорывного» кровотечения или кровянистых выделений.

Нельзя принимать двойную дозу для восполнения пропущенной дозы препарата.

Передозировка

Симптомы

У некоторых женщин передозировка может вызвать тошноту, рвоту и кровотечение «отмены».

Лечение

Лечение симптоматическое. Специфического антидота нет.

Меры предосторожности и особые указания

Препарат Климонорм® следует применять под тщательным наблюдением врача при наличии (в том числе в анамнезе) любых из нижеперечисленных заболеваний/состояний или факторов риска. Это применимо даже в том случае, если одно из нижеперечисленных заболеваний/состояний возникло или обострилось в ходе текущей МГТ:

• лейомиома (фибромиома матки) или эндометриоз;
• факторы риска развития тромбозов и тромбоэмболий;
• факторы риска развития эстрогензависимых опухолей, в том числе, наличие в семейном анамнезе РМЖ у родственников 1-й линии (мать, сестры);
• артериальная гипертензия;
• доброкачественные опухоли печени (например, гепатоцеллюлярная аденома);
• сахарный диабет с диабетической ангиопатией или без нее;
• гипертриглицеридемия в анамнезе (см. раздел «Особые указания»);
• холелитиаз;
• ранее выявленные гипербилирубинемии;
• наследственный ангионевротический отек (см. раздел «Особые указания»);
• хроническая сердечная или почечная недостаточность (см. раздел «Особые указания»);
• мигрень или сильная головная боль;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе;
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• отосклероз;
• фиброзно-кистозная мастопатия;
• врожденная тяжелая дислипидемия;
• крайняя степень ожирения;
• серповидно-клеточная анемия.

МГТ необходимо начинать исключительно для лечения симптомов постменопаузы, негативно влияющих на качество жизни женщины. Не менее 1 раза в год следует проводить тщательную оценку соотношения «польза-риск» применения препарата Климонорм®, продолжение терапии обосновано только в случае превышения ожидаемой пользы над возможными рисками.

Имеются ограниченные данные в отношении рисков, связанных с МГТ при лечении преждевременной менопаузы. Ввиду низкого уровня исходного риска соотношение «польза-риск» у молодых женщин может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста.

Лечение препаратом Климонорм® не предотвращает беременность и не защищает от ВИЧ или других заболеваний, передающихся половым путем.

Медицинское обследование/наблюдение

Перед началом или возобновлением МГТ после ее прерывания у женщины следует собрать подробный индивидуальный и семейный анамнез. При проведении физикального обследования (включая обследование органов брюшной полости и малого таза, и молочных желез) необходимо руководствоваться имеющимися в анамнезе заболеваниями, а также противопоказаниями и предупреждениями, касающимися применения препарата Климонорм®. Во время лечения рекомендуется проведение регулярных обследований, частота и объем которых зависят от индивидуального риска у конкретной женщины.

Женщинам следует рекомендовать сообщать о любых обнаруженных изменениях в молочной железе лечащему врачу (см. подраздел «Рак молочной железы»). Обследования, включая визуализирующие исследования, такие как маммография, должны проводиться в соответствии с действующими стандартами профилактической практики и клиническими показаниями в каждом конкретном случае.

Причины для немедленной отмены терапии

Терапию препаратом Климонорм® следует немедленно прекратить в случае выявления противопоказания к его применению или при возникновении следующих состояний:

• желтуха или ухудшение функции печени;
• значительное повышение артериального давления;
• возникновение головной боли по типу мигрени;
• беременность;
• внезапные нарушения зрения.

Гиперплазия и рак эндометрия

У женщин с сохраненной маткой повышается риск развития гиперплазии и рака эндометрия при длительной монотерапии эстрогенами. В зависимости от периода применения и дозы эстрогенов, имелись сообщения об увеличении риска развития рака эндометрия у женщин, получающих монотерапию эстрогенами, в 2-12 раз по сравнению с женщинами, не получавшими МГТ (см. раздел «Побочное действие»). После прекращения лечения повышенный риск может сохраняться в течение 10 лет. Добавление гестагена циклично в течение не менее 12 дней в каждом цикле или применение комбинированной (эстроген + гестаген) МГТ в непрерывном режиме может предотвратить чрезмерный риск, связанный с монотерапией эстрогеном.

В течение первых месяцев применения препарата Климонорм® возможны мажущие выделения или «прорывное» кровотечение. При появлении мажущих выделений/кровотечений из влагалища через несколько месяцев после начала приема препарата или их сохранении после прекращения МГТ необходимо проведение соответствующего обследования для исключения злокачественных новообразований эндометрия (включая биопсию эндометрия). Женщина должна быть проинформирована о необходимости сообщить лечащему врачу в случае появления или продолжающегося кровотечения из половых путей.

Рак молочной железы

При проведении МГТ увеличивается риск развития РМЖ у женщин, получающих комбинированную терапию эстрогеном и гестагеном, а также у получающих МГТ только эстрогеном. Риск развития РМЖ зависит от длительности приема МГТ.

Комбинированная МГТ эстрогеном и гестагеном

Результаты эпидемиологических исследований и исследования «Инициатива по охране здоровья женщин» (WHI, США) показали повышенный риск развития РМЖ на фоне комбинированной МГТ эстрогеном и гестагеном, примерно после 3 лет применения.

МГТ только эстрогеном

Исследование WHI, США не показало повышенного риска развития РМЖ у женщин с гистерэктомией, получающих МГТ только эстрогеном. Наблюдательные исследования выявили, в основном, небольшое увеличение частоты РМЖ при монотерапии эстрогеном. Повышение риска было существенно ниже, чем при МГТ комбинацией эстрогена с гестагеном.

Повышенный риск развития РМЖ становился заметным через несколько лет применения, но возвращался к исходному риску с учетом возраста и в зависимости от. продолжительности лечения. Если МГТ применяют более 5 лет, данный риск может сохраняться в течение 10 лет и больше.

МГТ, особенно комбинированными препаратами, может увеличивать плотность ткани молочной железы при маммографии, что может затруднять рентгенологическое диагностирование РМЖ.

Рак яичников

Рак яичников развивается значительно реже, чем РМЖ. Эпидемиологические данные, полученные в ходе масштабного мета-анализа, показали, что МГТ только эстрогеном или комбинацией эстрогена с гестагеном (не менее 5 лет) была сопряжена с небольшим повышением риска развития рака яичников. Повышенный риск снижается с течением времени после прекращения МГТ.

Результаты некоторых исследований, в том числе исследования WHI, США свидетельствуют о том, что длительная МГТ комбинированными препаратами имеет сходный или незначительно меньший риск.

Венозная тромбоэмболия

МГТ связана с увеличением риска развития ВТЭ (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии) в 1,3-3 раза. Вероятность развития ВТЭ выше в течение первого года применения МГТ, чем в более поздние сроки.

У женщин с подтвержденным тромбофилическим состоянием существует высокий риск развития ВТЭ, а МГТ может дополнительно его увеличивать. В связи с чем, проведение МГТ у таких женщин противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

К факторами риска развития ВТЭ относятся: прием эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, избыточная масса тела (индекс массы тела [ИМТ] >30 кг/м²), беременность и послеродовый период, системная красная волчанка и злокачественные новообразования.

Не существует единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

После любого хирургического вмешательства следует рассмотреть возможность применения профилактических мер с целью предупреждения развития ВТЭ. В случае длительной иммобилизации, обусловленной плановым оперативным вмешательством, следует временно прекратить МГТ за 4-6 недель до операции и возобновить только после полного восстановления мобильности женщины.

У женщин без ВТЭ в анамнезе, но с наличием ВТЭ в молодом возрасте у родственников первой степени родства, следует рассмотреть возможность скрининга на тромбофилию, предварительно обсудив с женщиной все его ограничения (скрининг позволяет выявить только ряд тромбофилических нарушений). Применение МГТ противопоказано, если выявлено тромбофилическое расстройство, и в семейном анамнезе женщины имеются случаи тромбоза, или если выявлено серьезное тромбофилическое нарушение (например, дефицит антитромбина III, протеина S и/или протеина С или их комбинации).

Для женщин, получающим длительное лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения «польза-риск» МГТ.

В случае развития ВТЭ прием препарата Климонорм® следует немедленно прекратить. Женщина должна быть проинформирована о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении симптомов, которые могут указывать на развитие тромбоэмболии (например, отека или болезненности по ходу вены нижней конечности, внезапной боли в груди, одышки и т.д.).

Артериальная тромбоэмболия (АТЭ)

Ишемическая болезнь сердца

В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не было получено данных, свидетельствующих, что МГТ комбинированными препаратами или монотерапия эстрогеном могут предупреждать развитие инфаркта миокарда у женщин с ИБС или без нее.

Монотерапия эстрогенами

По данным рандомизированных контролируемых клинических исследований у женщин с гистерэктомией в анамнезе риск развития ИБС при МГТ только эстрогеном не увеличивается.

Комбинированная МГТ эстрогеном и гестагеном

Относительный риск развития ИБС несколько увеличивается при .МГТ комбинированными препаратами (эстроген + гестаген). Поскольку исходный риск ИБС в значительной мере зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных МГТ комбинированными препаратами, у здоровых женщин в близком к менопаузе возрасте очень мало, но будет увеличиваться с возрастом.

Инсульт

МГТ комбинированными препаратами (эстроген + гестаген) и МГТ только эстрогеном сопряжена с увеличением риска возникновения ишемического инсульта в 1,5 раза. Относительный риск с возрастом и временем после наступления менопаузы не меняется.

Однако исходный риск инсульта в большой степени зависит от возраста, соответственно и общий риск инсульта на фоне МГТ увеличивается с возрастом.

Гепатит С

В клинических исследованиях комбинированной терапии препаратами омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром и без него для лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита С повышение уровня АЛТ, в >5 раз превышающее верхнюю границу нормы, значимо чаще наблюдали у женщин, получающих препараты этинилэстрадиола, например, при ИБС. Кроме того, у лиц, получающих лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, и получавших лечение глекапревиром/пибрентасвиром, наблюдали повышение активности АЛТ. У женщин, получающих препараты, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как и у женщин, не принимавших эстрогены; однако, в связи с ограниченным числом женщин, получающих другие препараты эстрогенов, следует соблюдать осторожность при одновременном применении комбинированной схемы лечения препаратами омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром и без него, а также комбинации глекапревир/пибрентасвир.

Другие состояния

• Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, в связи с чем, пациентки с хронической сердечной недостаточностью и нарушением функции почек должны находиться под тщательным наблюдением врача.
• Пациентки с терминальной стадией почечной недостаточности должны находиться под тщательным наблюдением врача, так как ожидается увеличение концентрации действующих веществ препарата в плазме крови.
• Необходимо тщательно контролировать женщин с ранее существовавшей гипертриглицеридемией, потому что в редких случаях МГТ эстрогенами вызывала значительное увеличение концентрации триглицеридов в плазме крови, что приводило к развитию панкреатита.
• Эстрогены вызывают увеличение уровня тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) в плазме крови, что приводит к увеличению общего уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы, который определяют по концентрации связанного с белками йода: уровню тироксина (Т4) (с использованием методов разделения на колонке или радиоиммунологического анализа) или уровню трийодтиронина (ТЗ) (радиоиммунологический анализ). Степень поглощения ТЗ снижается, что указывает на повышенную концентрацию ТСГ. Концентрации в плазме крови свободных ТЗ и Т4 не изменяются. Концентрации других связывающих белков в плазме крови, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин (КСГ) и глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), могут повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Также могут увеличиваться концентрации других белков плазмы крови (ангиотензин-ренин-субстрат, альфа-1 -антитрипсин, церулоплазмин).
• Когнитивная функция на фоне МГТ не улучшается. Имеются данные о повышенном риске развития деменции у женщин при начале МГТ комбинированными препаратами или монотерапии эстрогеном после 65 лет.
• У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или усугублять симптомы ангионевротического отека.
• Женщинам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, фруктозы, дефицитом лактазы или сахаразы-изомальтазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать лекарственный препарат Климонорм®.

Исследований влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось. Влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами при применении препарата Климонорм® не выявлено.

Условия хранения

Условия отпуска из аптек

По рецепту