Кипролис 60мг 1 шт. лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав, форма выпуска и упаковка

1 флакон:

• Действующее вещество: 60 мг карфилзомиба.
• Вспомогательные вещества: сульфобутиловый эфир бетадекс натрия (сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина) - 3090 мг, лимонная кислота - 59,4 мг, натрия гидроксид (для регулирования pH).

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 60 мг.

Количество препарата, содержащее 60 мг карфилзомиба, во флакон из прозрачного стекла I гидролитического класса вместимостью 50 мл, укупоренный 20 мм эластомерной пробкой (из хлоробутилового каучука), ламинированной фторполимером, обжатый колпачком комбинированным (алюминиевым с отламывающимся полипропиленовым колпачком). По 1 флакону с наклеенной этикеткой помещают в жесткий пластиковый контейнер и вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. На каждую пачку наклеивают две прозрачные защитные этикетки – контроль первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.

Описание лекарственной формы

Лиофилизат или порошок от белого до желтоватого цвета, свободный от видимых включений.

Восстановленный раствор: прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, свободный от видимых включений.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, другие противоопухолевые средства.

Фармакокинетика

Всасывание

После 2-10 минутного внутривенного введения карфилзомиба в дозе 27 мг/м2, максимальная концентрация (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляли 4232 нг/мл и 379 нг•ч/мл, соответственно. При многократном введении препарата Кипролис в дозах 15 и 20 мг/м2, значения системной экспозиции (AUC) и периода полувыведения в 1 и 15 или 16 дни первого цикла терапии были аналогичны, что свидетельствует об отсутствии системной кумуляции карфилзомиба. При применении препарата в дозах от 20 до 56 мг/м2 отмечалось дозозависимое повышение экспозиции.

При 30-минутной инфузии достигались сходные параметры периода полувыведения и AUC, однако отмечено 2-3 кратное снижение Cmax по сравнению с Сmax достигнутой при 2 10-минутной инфузии той же дозы. После 30-минутной инфузии дозы 56 мг/м2, отмечено повышение в 2,5 раза AUC (948 нг•ч/мл) по сравнению с дозой 27 мг/м2, а Cmax (2079 нг/мл) была ниже, по сравнению с дозой 27 мг/м2 вводимой в виде инфузии в течение от 2 до 10 минут.

Распределение

Средний объем распределения карфилзомиба в равновесном состоянии при дозировании 20 мг/м2 составлял 28 л. В экспериментах in vitro связывание карфилзомиба с белками плазмы крови человека составляло в среднем 97% в диапазоне концентраций от 0,4 до 4 мкмоль.

Метаболизм

Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основными метаболитами, присутствовавшими в плазме крови и моче человека в определяемых количествах и образуемыми человеческими гепатоцитами в условиях in vitro, были фрагменты пептида и диол карфилзомиба, что указывает на то, что главными путями метаболизма карфилзомиба являются расщепление под действием пептидазы и гидролиз эпоксидных групп. Механизмы, опосредованные системой цитохрома Р450, играют незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты препарата не обладают известной биологической активностью.

Выведение

После внутривенного введения в дозах ≥ 15 мг/м2 карфилзомиб быстро выводится из системной циркуляции со значениями периода полувыведения ≤ 1 часа в первый день первого цикла терапии. Системный клиренс препарата варьировал от 151 до 263 л/ч и превышал печеночный кровоток, что свидетельствовало о том, что карфилзомиб преимущественно элиминировался непеченочными путями. Карфилзомиб подвергается интенсивному метаболизму с последующим выведением почками.

Особые группы пациентов

Результаты популяционных фармакокинетических анализов свидетельствуют об отсутствии влияния возраста, пола или расы на фармакокинетику карфилзомиба.

Печеночная недостаточность

В исследование фармакокинетики препарата было включено 33 пациента с рецидивными или прогрессирующими злокачественными новообразованиями (солидные опухоли: n = 31; гемобластозы: n = 2) с нормальной функцией печени (концентрация билирубина ≤ верхней границы нормального диапазона; аспартатаминотрансфераза [АCТ] ≤ верхней границы нормального диапазона, n = 10), с нарушением функции печени легкой степени тяжести (билирубин > 1-1,5 × верхняя граница нормального диапазона или АCТ > верхней границы нормального диапазона, при этом билирубин ≤ верхней границы нормального диапазона, n = 14) или нарушением функции печени средней степени тяжести (билирубин > 1,5 3 × верхняя граница нормального диапазона; любая активность АCТ, n = 9). Параметры фармакокинетики карфилзомиба не оценивались у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (билирубин > 3 × верхняя граница нормального диапазона при любой активности АCТ). Препарат Кипролис в виде монотерапии вводился внутривенно в течение 30 минут в дозе 20 мг/м2 в 1 и 2 дни, и в дозе 27 мг/м2 — в 8, 9, 15 и 16 дни первого цикла. Если пациенты хорошо переносили препарат, начиная со второго цикла он использовался в дозе 56 мг/м2. Исходная функция печени не оказывала значимого влияния на общее значение системной экспозиции (AUClast) карфилзомиба после его однократного или многократного введения (отношение среднегеометрических значений AUClast при использовании препарата в дозе 27 мг/м2 в 16 день первого цикла терапии у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами, имевшими нормальные функциональные показатели, составило 144,4% и 126,1%, соответственно; при введении в дозе 56 мг/м2 в первый день второго цикла — 144,7% и 121,1%, соответственно). Однако у пациентов с наличием нарушения функции печени легкой или средней степени тяжести на момент исходной оценки, у всех из которых были солидные опухоли, отмечалось повышение частоты патологических изменений функции печени, нежелательных явлений ≥ 3 степени и серьезных нежелательных явлений по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность

Фармакокинетика карфилзомиба изучалась в двух специализированных исследованиях у пациентов с нарушением функции почек.

В первое исследование было включено 50 пациентов с множественной миеломой с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (ККр) > 80 мл/мин; n = 12), с нарушением функции почек легкой степени (ККр 50 80 мл/мин; n = 12), средней степени (ККр 30 49 мл/мин; n = 10) и тяжелой степени (ККр < 30 мл/мин; n = 8) степени, а также пациентов, находящихся на хроническом диализе (n = 8). Препарат Кипролис в виде монотерапии вводился внутривенно в течение от 2 до 10 минут в дозах до 20 мг/м2. Результаты оценки параметров фармакокинетики были получены у пациентов после введения препарата в дозе 15 мг/м2 во время первого цикла терапии, и в дозе 20 мг/м2 — во время второго цикла терапии. Во второе исследование было включено 23 пациента с рецидивирующей множественной миеломой, имевших значения клиренса креатинина ≥ 75 мл/мин (n = 13), а также пациенты с терминальной почечной недостаточностью (ТСПН), требовавшей диализа (n = 10). Результаты оценки параметров фармакокинетики были получены у пациентов после введения препарата в дозе 27 мг/м2 (30 ти минутная инфузия) в 16 день первого цикла, а затем в дозе 56 мг/м2 в первый день второго цикла терапии.

Результаты обоих исследований показали, что функция почек не оказывала значимого влияния на значения экспозиции карфилзомиба после его однократного и многократного введения. Соотношения среднегеометрических значений AUClast при введении препарата в дозе 15 мг/м2 в первый день первого цикла терапии у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью выраженности почечной недостаточности, а также находящихся на хроническом диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, составили 124,36%; 111,07%; 84,73% и 121,72%, соответственно. Соотношения среднегеометрических значений AUClast при использовании препарата в дозе 27 мг/м2 в 16 день первого цикла терапии, а также в дозе 56 мг/м2 в первый день второго цикла терапии у пациентов с ТСПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, составили 139,72% и 132,75%, соответственно. В первом исследовании значения экспозиции (AUClast) метаболита M14 (пептидного фрагмента и наиболее распространенного циркулирующего метаболита) возрастали в 2-3 раза у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени выраженности, соответственно, и в 7 раз — у пациентов, требовавших проведения диализа. Во втором исследовании значения экспозиции метаболита M14 были выше (приблизительно в 4 раза) у пациентов с ТСПН по сравнению с пациентамис нормальной функцией почек. Данный метаболит не имеет известной биологической активности. Серьезные нежелательные явления, связанные с ухудшением функции почек, чаще отмечались у пациентов, имевших нарушение данной функции на момент исходной оценки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакодинамика

Механизм действия

Карфилзомиб представляет собой тетрапептидэпоксикетонный ингибитор протеасомы, селективно и необратимо связывающийся с N терминальным треонином активных центров основной протеолитической субъединицы 20S, входящей в состав протеасомы 26S и не оказывает, либо оказывает незначительное влияние на протеазы других классов. Карфилзомиб показал антипролиферативный и проапоптотический эффекты в доклинических моделях гемобластозов. У животных карфилзомиб ингибировал активность протеасомы в крови и тканях и замедлял опухолевый рост в моделях множественной миеломы. В экспериментах in vitro было показано, что карфилзомиб характеризуется минимальной нейротоксичностью и минимальной реактивностью в отношении непротеасомных протеаз.

Фармакодинамические эффекты

Внутривенное введение карфилзомиба приводило к подавлению химотрипсиноподобной (CT L) активности протеасомы, измеряемой в крови через 1 час после введения первой дозы препарата. Введение препарата в дозах ≥ 15 мг/м2 вызывало устойчивое (≥ 80%) ингибирование CT L активности протеасомы. Дополнительно, введение карфилзомиба в дозе 20 мг/м2 приводило к ингибированию латентного мембранного белка 2 типа (LMP2) и субъединиц мультикаталитического эндопептидазподобного комплекса 1 (MECL1) иммунопротеасом в диапазоне от 26% до 32% и от 41% до 49%, соответственно. Ингибирование протеасомы сохранялось 48 часов и более после введения первой дозы карфилзомиба при его введении каждую неделю. Комбинированное назначение препарата с леналидомидом и дексаметазоном не оказывало влияния на выраженность ингибирования протеасомы.

При применении более высокой дозы, - 56 мг/м2, отмечалось не только более выраженное ингибирование субъединиц CT L (≥ 90%), по сравнению с дозами 15 – 20 мг/м2, но также и более выраженное ингибирование других субъединиц протеасом (LMP7, MECL1 и LMP2). Ингибирование субъединиц LMP7, MECL1 и LMP2 при применении препарата в дозе 56 мг/м2 увеличилось примерно на 8%, 23% и 34% соответственно по сравнению с дозами 15 20 мг/м2. Уровень ингибирования протеасом был эквивалентным при режиме введения в виде 2 10 минутной инфузии и 30 минутной инфузии для обоих исследованных уровней дозы (20 и 36 мг/м2).

Показания к применению

Препарат Кипролис в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном, с леналидомидом и дексаметазоном либо только с дексаметазоном показан для лечения множественной миеломы у взрослых пациентов, получавших минимум одну линию предшествующей противоопухолевой терапии.

Монотерапия препаратом Кипролис рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы у пациентов, получивших минимум 2 предыдущие линии терапии, включая бортезомиб и иммуномодулирующее средство.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата.

Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью:

При комбинированном применении с препаратами, увеличивающими риск тромбозов (в частности с гормональными контрацептивами), с препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2B6, с субстратами P gp (в частности с дигоксином, колцихином), при нарушениях функции печени средней и тяжелой степени тяжести.

Беременность и лактация, фертильность, детский возраст

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом/требования к контрацепции мужчин и женщин

Пациентки, обладающие репродуктивным потенциалом и получающие препарат Кипролис (и/или их половые партнеры), должны использовать эффективные контрацептивы в процессе терапии и в течение 1 месяца после ее завершения.

Невозможно исключить снижение эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии карфилзомибом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Кроме того, учитывая повышение риска венозных тромбоэмболий на фоне терапии карфилзомибом, во время терапии карфилзомибом женщины должны избегать использования гормональных контрацептивов, которые сами по себе ассоциируются с повышением риска тромбозов (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Если пациентка в настоящее время получает пероральные или другие гормональные контрацептивы, ассоциированные с повышением риска тромбоза, данная пациентка должна быть переведена на альтернативный эффективный метод контрацепции.

Пациенты мужского пола должны использовать эффективные контрацептивы в течение всей длительности терапии и в течение 3 месяцев после ее завершения, если их половые партнеры женского пола беременны либо обладают репродуктивным потенциалом и не используют эффективные контрацептивы.

Беременность

Данные об использовании карфилзомиба у беременных отсутствуют.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Учитывая механизм действия и результаты исследований на животных, препарат Кипролис может вызывать повреждение плода при использовании в период беременности. Препарат Кипролис не должен использоваться в период беременности. Если препарат Кипролис используется в период беременности или при наступлении беременности у пациентки на фоне терапии данным препаратом, данная пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода.

Леналидомид структурно подобен талидомиду, который является известным тератогеном для человека и способен вызываться тяжелые, угрожающие жизни дефекты развития у плода. При использовании леналидомида в период беременности следует ожидать тератогенного эффекта данного препарата. Необходимо соблюдать требования Программы по профилактике беременности у пациенток, получающих леналидомид, во всех случаях, за исключением ситуаций, когда имеется надежная информация о том, что данная пациентка не обладает репродуктивным потенциалом (см. инструкцию по применению леналидомида).

Грудное вскармливание

Сведения о возможности карфилзомиба или его метаболитов экскретироваться в грудное молоко у человека отсутствуют. Учитывая фармакологические характеристики препарата, невозможно исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Следовательно, в качестве превентивной меры, грудное вскармливание противопоказано в течение курса терапии препаратом Кипролис и минимум 2 дней после ее завершения.

Фертильность

Исследований влияния на фертильность у животных не проводилось.

Побочные действия

Обзор профиля безопасности

В число наиболее серьезных нежелательных реакций, которые могут развиться во время лечения препаратом Кипролис входят: сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, остановка сердца, ишемия миокарда, интерстициальная болезнь легких, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, одышка, артериальная гипертензия, в том числе гипертонический криз, острая почечная недостаточность, синдром лизиса опухоли, инфузионные реакции, желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, легочное кровотечение, тромбоцитопения, печеночная недостаточность, реактивация вируса гепатита B, синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ), тромботическая микроангиопатия и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром (ТТП/ГУС). В клинических исследованиях препарата Кипролис кардиотоксичность и одышка обычно развивались на ранних этапах терапии (см. раздел «Особые указания»). Наиболее частыми нежелательными реакциями (возникавшими у более 20% пациентов) были: анемия, утомляемость, тромбоцитопения, тошнота, диарея, повышенная температура, одышка, инфекции дыхательных путей, кашель и нейтропения.

Начальная доза карфилзомиба, равная 20 мг/м², затем повышалась до 27 мг/м² в исследовании PX-171-009 и до 56 мг/м² в исследовании 2011-003 (см. раздел «Фармакодинамика»). Результаты сравнения нежелательных реакций, развившихся в группе препарата Кипролис и дексаметазона (Kd) исследования 2011-003, с таковыми в группе препарата Кипролис, леналидомида и дексаметазона (KRd) исследования РХ-171-009 указывают на то, что потенциальная дозозависимая связь может иметь место в случае со следующими нежелательными реакциями: сердечная недостаточность (Kd 8,2%, KRd 6,4%), одышка (Kd 30,9%, KRd 22,7%), артериальная гипертензия (Kd 25,9%, KRd 15,8%) и легочная гипертензия (Kd 1,3%, KRd 0,8%).

В исследовании 20160275, в рамках которого проводилось сравнение терапии препаратом Кипролис в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном (KdD) и терапии препаратом Кипролис в комбинации только с дексаметазоном (Kd), летальные исходы вследствие нежелательных явлений в течение 30 дней с момента применения последней дозы какого-либо из этих препаратов наблюдались у 10 % пациентов в группе KdD и у 5 % пациентов в группе Kd. Наиболее распространенной причиной летального исхода у пациентов обеих групп являлось развитие инфекции (5 % в группе KdD и 3 % в группе Kd). Риск возникновения нежелательных явлений с летальным исходом, потенциально связанных с терапией, был выше среди пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Серьезные нежелательные явления отмечались у 56 % пациентов в группе KdD и 46 % пациентов в группе Kd. Наиболее распространенными серьезными нежелательными явлениями в группе KdD по сравнению с группой Kd были: анемия (2 % по сравнению с 1 %), диарея (2 % по сравнению с 0 %), пирексия (4 % по сравнению с 2 %), пневмония (12 % по сравнению с 9 %), грипп (4 % по сравнению с 1 %), сепсис (4 % по сравнению с 1 %) и бронхит (2 % по сравнению с 0 %).

Список нежелательных реакций

Перечисленные ниже нежелательные реакции упорядочены по классам систем органов и категориям частоты встречаемости (см. таблицу 7). Категории частоты определялись на основании общей частоты, указанной для каждой нежелательной реакции в объединенном наборе данных из клинических исследований (n = 3878). В рамках каждого класса систем органов и категории частоты встречаемости нежелательные реакции перечислены в порядке снижения степени серьезности.

Таблица 7. Список нежелательных реакций

* Частота рассчитана по данным клинических исследований, большинство пациентов в которых получали профилактическую терапию.

Описание выделенных нежелательных реакций

Сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и ишемия миокарда

В клинических исследованиях применения препарата Кипролис сердечная недостаточность была выявлена примерно у 5% пациентов (степень тяжести ≥ 3 отмечалась примерно у 3%), инфаркт миокарда был диагностирован примерно у 1% пациентов (степень тяжести ≥ 3 отмечалась примерно у 1%), а ишемия миокарда развилась у < 1% пациентов (степень тяжести ≥ 3 отмечалась у < 1%). Эти нежелательные явления обычно регистрировались на ранних этапах терапии препаратом Кипролис (< 5 циклов).

В исследовании 20160275 общая частота возникновения нарушений со стороны сердца (любой и всех степеней тяжести) в подгруппе пациентов, у которых изначально имелись нарушения со стороны сосудов или гипертензия, составила 29,9 % по сравнению с 19,8 % (KdD по сравнению Kd) и 30,6 % по сравнению с 18,1 % соответственно. Частота возникновения нарушений со стороны сердца с летальным исходом составила 1,9 % по сравнению с 0,0 % (KdD по сравнению Kd) и 1,5 % по сравнению с 0,0 %, соответственно. Ни один тип явлений со стороны сердца не обусловливал разницу между группами KdD и Kd в подгруппе пациентов, у которых изначально имелись нарушения со стороны сосудов или гипертензия.

Принципы клинического ведения пациентов с кардиологическими нарушениями, возникшими на фоне лечения препаратом Кипролис приведены в разделе «Особые указания».

Диспноэ

Одышка была выявлена примерно у 24% участников клинических исследований препарата Кипролис. Большинство нежелательных реакций, связанных с одышкой, были несерьезными (степень тяжести ≥ 3 отмечалась у < 5% пациентов), купировались и лишь в редких случаях приводили к прекращению лечения. Такие нежелательные реакции чаще всего развивались на ранних этапах исследования (< 3 циклов). Принципы клинического ведения пациентов с одышкой, возникшей на фоне лечения препаратом Кипролис, приведены в разделе «Особые указания».

Артериальная гипертензия, включая гипертонические кризы

Были зарегистрированы случаи развития гипертонических кризов (неосложненных и осложненных) после применения препарата Кипролис. Некоторые из этих нарушений имели смертельный исход. В клинических исследованиях нежелательные явления, связанные с артериальной гипертензией, были выявлены примерно у 21% пациентов и примерно у 8% пациентов развились нежелательные явления степени тяжести ≥ 3, хотя гипертонический криз был диагностирован у < 0,5% пациентов. Частота нежелательных явлений, связанных с артериальной гипертензией, не различалась у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе и пациентов, ранее не страдавших этим заболеванием. Принципы клинического ведения пациентов с артериальной гипертензией, развившейся на фоне лечения препаратом Кипролис, приведены в разделе «Особые указания».

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения была зарегистрирована примерно у 33% участников клинических исследований препарата Кипролис и примерно у 20% развилась тромбоцитопения степени тяжести ≥ 3. В исследовании 20160275 частота возникновения тромбоцитопении степени тяжести ≥ 3 составила 24,4 % в группе KdD и 16,3 % в группе Kd. Препарат Кипролис вызывает тромбоцитопению путем подавления высвобождения тромбоцитов из мегакариоцитов, что приводит к классической циклической тромбоцитопении, при которой количество тромбоцитов опускается до минимального уровня на 8 или 15 день каждого 28‑дневного цикла и которая обычно ассоциирована с восстановлением исходного количества тромбоцитов к началу следующего цикла. Принципы клинического ведения пациентов с тромбоцитопенией, развившейся на фоне лечения препаратом Кипролис, приведены в разделе «Особые указания».

Венозные тромбоэмболии

У пациентов, получавших препарат Кипролис, регистрировались случаи венозных тромбоэмболий, в том числе тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»). В трех исследованиях фазы 3 общая частота венозных тромбоэмболических осложнений была выше в группах препарата Кипролис. В исследовании РХ-171-009 частота таких осложнений составила 15,6% — в группе KRd, и 9,0% — в группе Rd. Венозные тромбоэмболии ≥ 3 степени тяжести отмечались у 5,6% пациентов — в группе KRd, и у 3,9% пациентов — в группе Rd. В исследовании 2011‑003 частота венозных тромбоэмболий составляла 12,5% — в группе Kd, и 3,3% — в группе комбинации бортезомиба и дексаметазона (Vd). Венозные тромбоэмболии ≥ 3 степени тяжести отмечались у 3,5% пациентов — в группе Kd, и у 1,8% пациентов — в группе Vd. В исследовании 20160275 частота возникновения венозных тромбоэмболий составила 6,2 % в группе KdD и 11,1 % в группе Kd. Венозные тромбоэмболии степени тяжести ≥ 3 отмечались у 1,9 % пациентов в группе KdD и у 6,5 % пациентов в группе Kd.

Печеночная недостаточность

Случаи печеночной недостаточности, включая случаи с летальным исходом, сообщались у < 1% пациентов в клинических исследованиях препарата Кипролис. Принципы клинического ведения гепатотоксичности, возникающей на фоне лечения препаратом Кипролис, приведены в разделе «Особые указания».

Периферическая нейропатия

В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, в рамках которого комбинация препарата Кипролис, вводимого в виде инфузии продолжительностью 30 минут в дозе 20/56 мг/м², и дексаметазона (Kd, n = 464) сравнивалась с комбинацией бортезомиба и дексаметазона (Vd, n = 465), периферическая нейропатия степени тяжести 2 и выше была выявлена у 7% пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, получавших режим терапии Kd, и у 35% пациентов, получавших режим терапии Vd, что было зафиксировано на момент изначально запланированного анализа OS. В исследовании 20160275 случаи возникновения периферической нейропатии степени тяжести 2 и выше были зарегистрированы у 10,1 % пациентов с рецидивирующей множественной миеломой в группе KdD по сравнению с 3,9 % пациентов в группе Kd.

Инфузионные реакции

В исследовании 20160275 наблюдался повышенный риск возникновения инфузионных реакций в случае применения карфилзомиба совместно с даратумумабом.

Инфекции дыхательных путей

В исследовании 20160275 сообщалось о серьезных случаях инфекций дыхательных путей, возникавших в каждой группе лечения (27,6 % в группе KdD и 15,0 % в группе Kd). В исследовании 20160275 сообщалось о серьезных случаях пневмонии, возникавших в каждой группе лечения (15,3 % в группе KdD и 9,8 % в группе Kd). К летальному исходу привели 1,3 % и 0 % явлений в группах KdD и Kd, соответственно.

Вторичные первичные злокачественные новообразования

В исследовании 20160275 в каждой группе лечения были зарегистрированы случаи возникновения вторичных первичных злокачественных новообразований (1,9 % в группе KdD и 1,3 % в группе Kd).

Оппортунистические инфекции

В исследовании 20160275 в каждой группе лечения были зарегистрированы случаи возникновения оппортунистических инфекций (9,4 % в группе KdD и 3,9 % в группе Kd). В группе KdD в ≥ 1 % случаев оппортунистические инфекции включали опоясывающий герпес, кандидоз полости рта, оральный герпес и простой герпес.

Реактивация гепатита B

В исследовании 20160275 частота реактивации гепатита B составила 0,6 % в группе KdD в сравнении с 0 % в группе Kd.

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В целом частота отдельных нежелательных явлений (включая сердечную аритмию, сердечную недостаточность (см. раздел «Особые указания»), диспноэ, лейкопению и тромбоцитопению) в клинических исследованиях препарата Кипролис была выше у пациентов в возрасте ≥ 75 лет по сравнению с пациентами в возрасте < 75 лет.

В исследовании 20160275 47 % из 308 пациентов, получавших KdD два раза в неделю в дозе 20/56 мг/м², были в возрасте ≥ 65 лет. В группе KdD нежелательные явления с летальным исходом, потенциально связанные с терапией, возникли у 6 % пациентов в возрасте < 65 лет и у 14 % пациентов в возрасте ≥ 65 лет. В группе Kd такие явления возникли у 8 % пациентов в возрасте < 65 лет и у 3 % пациентов в возрасте ≥ 65 лет.

Взаимодействие с лекарственными средствами и другими веществами

Карфилзомиб преимущественно метаболизируется пептидазой и эпоксидгидролазой, и как следствие, не ожидается влияния при одновременном введении ингибиторов и индукторов цитохрома P450 на фармакокинетический профиль карфилзомиба.

Исследования in vitro показали, что карфилзомиб не индуцирует CYP3A4 человека в культуре гепатоцитов. В клиническом исследовании, предусматривавшем пероральный прием мидазолама (метаболизирующегося с участием CYP3A) и введение карфилзомиба в дозе 27 мг/м2 (посредством инфузии длительностью 2 10 минут), было показано, что одновременное введение карфилзомиба не оказывало влияния на параметры фармакокинетики мидазолама. Эти данные свидетельствуют о том, что карфилзомиб, как ожидается, не будет ингибировать метаболизм субстратов CYP3A4/5 и не является индуктором CYP3A4 у человека. Исследования карфилзомиба в дозе 56 мг/м2 не проводилось. Однако неизвестно, является ли карфилзомиб индуктором CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2B6 в терапевтических концентрациях. Следует соблюдать осторожность при комбинировании карфилзомиба с препаратами, являющимися субстратами этих изоферментов, в частности пероральными контрацептивами. Необходимо принять эффективные меры для предотвращения беременности (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»; а также инструкцию по применению препарата леналидомид); пациентам, использующим пероральные контрацептивы, необходимо перейти на альтернативный эффективный метод контрацепции.

Карфилзомиб не ингибирует CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6 in vitro и поэтому, как ожидается, не будет оказывать влияния на значения экспозиции лекарственных препаратов, являющихся субстратами этих изоферментов.

Карфилзомиб является субстратом P гликопротеина (P gp), но не является субстратом BCRP. Однако, учитывая тот факт, что препарат Кипролис вводится внутривенно и интенсивно метаболизируется, одновременное применение ингибиторов или индукторов P gp или BCRP вероятно не скажется на параметрах фармакокинетики карфилзомиба. В исследованиях in vitro в концентрациях, меньших, нежели ожидаемые при использовании препарата в терапевтических дозах (3 мкмоль/л), карфилзомиб ингибировал эффлюкс дигоксина (являющегося субстратом P gp) на 25%. Следует соблюдать осторожность при комбинировании карфилзомиба с субстратами P gp (например, дигоксином, колхицином).

В исследованиях in vitro карфилзомиб ингибировал OATP1B1 при значениях IC50 = 2,01 мкмоль/л, при этом неизвестно, может ли карфилзомиб в системных концентрациях ингибировать другие транспортеры (OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 и BSEP). Карфилзомиб не ингибирует UGT2B7 человека, однако ингибирует UGT1A1 человека при значениях IC50 = 5,5 мкмоль/л. Тем не менее, учитывая быструю элиминацию карфилзомиба, а также быстрое снижение его системной концентрации через 5 минут после завершения инфузии, риск клинически значимых взаимодействий с субстратами OATP1B1 и UGT1A1, вероятно, является низким.

Способ применения и дозы

Терапия препаратом Кипролис должна проводиться под контролем врача, имеющего опыт использования противоопухолевых препаратов.

Режим дозирования

Доза препарата рассчитывается на основе площади поверхности тела пациента (ППТ). Пациенты, у которых ППТ составляет более 2,2 м2, должны получать препарат в дозе, рассчитанной для ППТ равной 2,2 м2. При изменении массы тела на ≤ 20% модификации дозы не требуется.

Препарат Кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

При применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном препарат Кипролис вводится в виде внутривенной (в/в) инфузии в течение 10 минут на протяжении двух последовательных дней, каждую неделю в течение 3 недель (1, 2, 8, 9, 15 и 16 день) с последующим перерывом в 12 дней (с дня 17 до дня 28), как указано в таблице 1. Каждый период продолжительностью 28 дней расценивается как один цикл терапии.

Препарат Кипролис вводится в начальной дозе 20 мг/м2 (максимальная доза – 44 мг) во время первого цикла (в первый и второй дни). При хорошей переносимости необходимо повышение дозы на восьмой день первого цикла до 27 мг/м2 (максимальная доза – 60 мг). Начиная с 13 цикла, инфузии препарата Кипролис в восьмой и девятый дни пропускаются.

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Проведение терапии препаратом Кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном в течение более чем 18 циклов должно быть основано на индивидуальной оценке соотношения пользы и рисков, поскольку данные о переносимости и токсичности карфилзомиба после 18 циклов терапии ограничены.

При применении в комбинации с препаратом Кипролис леналидомид вводится в дозе 25 мг, перорально, в 1-21 дни, дексаметазон — в дозе 40 мг, перорально или внутривенно, в 1, 8, 15 и 22 дни цикла длительностью 28 дней. Снижение начальной дозы леналидомида должно осуществляться в соответствии с рекомендациями, приведенными в инструкции по применению, например, у пациентов при наличии исходной почечной недостаточности. Дексаметазон должен быть принят за 30 минут - 4 часа до введения препарата Кипролис.

Таблица 1. Препарат Кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

^a Длительность инфузии составляет 10 минут и не изменяется в течение всего курса терапии.

Препарат Кипролис в комбинации с дексаметазоном

При применении в комбинации с дексаметазоном препарат Кипролис вводится внутривенно в виде 30-минутной инфузии на протяжении двух последовательных дней, каждую неделю в течение 3 недель (дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16), с последующим перерывом в 12 дней (с дня 17 до дня 28), как указано в таблице 2. Каждый период продолжительностью 28 дней расценивается как один цикл терапии.

Препарат Кипролис вводится, начиная с дозы 20 мг/м² (максимальная доза 44 мг) в цикле 1 в дни 1 и 2. При хорошей переносимости, доза должна быть повышена со дня 8 цикла 1 до 56 мг/м² (максимально 123 мг).

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Если препарат Кипролис применяют в комбинации только с дексаметазоном, то последний принимают перорально в дозе 20 мг или внутривенно в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23 каждого 28‑дневного цикла. Дексаметазон должен вводиться за 30 минут – 4 часа до введения препарата Кипролис.

Таблица 2. Препарат Кипролис в комбинации с только дексаметазоном

^a Инфузия вводится в течение 30 минут на протяжении всего режима.

Препарат Кипролис в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном

При применении в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном препарат Кипролис вводят внутривенно в виде 30-минутной инфузии на протяжении двух последовательных дней, каждую неделю в течение 3 недель (дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16) с последующим 12-дневным перерывом (с дня 17 до дня 28), как указано в таблице 3. Каждый 28‑дневный период расценивается как один цикл терапии. Препарат Кипролис вводится, начиная с дозы 20 мг/м² (максимальная доза 44 мг) в цикле 1 в дни 1 и 2. При хорошей переносимости, доза должна быть повышена со дня 8 цикла 1 до 56 мг/м² (максимальная доза 123 мг).

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Дексаметазон применяется перорально или внутривенно в дозе 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 и в дозе 40 мг в день 22 каждого 28-дневного цикла. Пациентам старше 75 лет дексаметазон необходимо применять перорально или внутривенно в дозе 20 мг один раз в неделю, начиная со второй недели. Дексаметазон следует применять за 30 минут – 4 часа до применения препарата Кипролис.

Даратумумаб может применяться внутривенно или подкожно.

При внутривенном применении даратумумаб вводят в дозе 16 мг/кг фактической массы тела дробно, по 8 мг/кг в дни 1 и 2 цикла 1. Далее даратумумаб вводят в дозе 16 мг/кг один раз в неделю в дни 8, 15 и 22 цикла 1 и дни 1, 8, 15 и 22 цикла 2, затем каждые 2 недели в течение 4 циклов (циклы 3–6) и потом каждые 4 недели в течение оставшихся циклов или до прогрессирования заболевания.

Альтернативно даратумумаб может вводиться подкожно в дозе 1800 мг в дни 1, 8, 15 и 22 цикла 1 и дни 1, 8, 15 и 22 цикла 2, затем каждые 2 недели в течение 4 циклов (циклы 3–6) и потом каждые 4 недели в течение оставшихся циклов или до прогрессирования заболевания. Дополнительную информацию по применению лекарственной формы для подкожного введения смотрите в инструкции по медицинскому применению даратумумаба.

В дни, когда применяется более одного из этих лекарственных средств, рекомендуется придерживаться следующей последовательности: дексаметазон, лекарственные средства, применяемые перед инфузией даратумумаба (см. подраздел «Одновременно используемые препараты»), карфилзомиб, даратумумаб и лекарственные средства, применяемые после инфузии даратумумаба (см. подраздел «Одновременно используемые препараты»).

Дополнительную информацию по применению смотрите в инструкциях по медицинскому применению даратумумаба и дексаметазона.

Таблица 3. Препарат Кипролис в комбинации с дексаметазоном и даратумумабом

^а Длительность инфузии составляет 30 минут и не изменяется в течение всего курса терапии.

^b Пациентам старше 75 лет дексаметазон необходимо применять перорально или внутривенно в дозе 20 мг один раз в неделю начиная со второй недели.

Монотерапия препаратом Кипролис

В качестве монотерапии препарат Кипролис вводится внутривенно (в/в) путем десятиминутной инфузии на протяжении двух последовательных дней каждую неделю в течение 3 недель с последующим перерывом в 12 дней, как указано в таблице 4. Каждый период продолжительностью 28 дней расценивается как один цикл терапии. Рекомендуемая начальная доза препарата Кипролис составляет 20 мг/м² (максимальная доза 44 мг) в 1 и 2 дни цикла 1. При переносимости данной дозы, доза должна быть повышена до целевой – 27 мг/м² (максимальная доза 60 мг) на 8 день цикла 1. Начиная с цикла 13, дозы препарата Кипролис в день 8 и день 9 пропускаются. Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Таблица 4. Монотерапия препаратом Кипролис