Зонегран 25мг 14 шт. капсулы

Состав, форма выпуска и упаковка

Капсулы - 1 капс.

• активное вещество: зонисамид - 25/50/100 мг;
• вспомогательные вещества (25/50/100 мг): масло растительное гидрогенизированное; МКЦ; натрия лаурилсульфат;
• оболочка капсулы: желатин; титана диоксид (Е171); краситель железа оксид черный (Е172) (для дозировки 50 мг); краситель «Красный очаровательный» (Е129) (для дозировки 100 мг); краситель «Солнечный закат» желтый (Е110) (для дозировки 100 мг); чернила 1014 Текпринт SW-9008*: шеллак; пропиленгликоль; калия гидрохлорид; краситель железа оксид черный (Е172)

* Теоретические количества, исходя из общего количества краски — 0,15 мг.

Капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг.

По 14 капс. в блистере из ПВХ/ПВДХ/фольги алюминиевой.

По 1 бл. (для дозировки 25 мг), 2 бл. (для дозировки 50 мг) или 4 или 7 бл. (для дозировки 100 мг) помещают в картонную пачку. Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя защитными прозрачными стикерами.

Описание лекарственной формы

Капсулы, 25 мг: размер №4, с крышечкой и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 25».

Капсулы, 50 мг: размер №3, с крышечкой серого цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 50».

Капсулы, 100 мг: размер №1, с крышечкой красного цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 100».

Содержимое капсул: белый или белый с желтоватым оттенком порошок, свободный от видимых включений.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептическое.

Фармакокинетика

Всасывание

Зонисамид почти полностью абсорбируется после перорального приема, Cmax в плазме достигается в течение 2–5 ч после приема. Выраженность первичного метаболизма незначительна — абсолютная биодоступность оценивается на уровне 100%. Биодоступность зонисамида при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя при этом может замедляться время достижения Cmax в плазме крови.

Величины AUC и Cmax зонисамида практически линейно увеличиваются после приема однократной дозы (в диапазоне доз 100–800 мг) и после многократного приема (в диапазоне доз 100–400 мг 1 раз в день). Увеличение этих значений при достижении равновесного состояния несколько превышает предполагавшееся, исходя из принятой дозы, возможно, в связи с насыщаемостью связывания зонисамида с эритроцитами. Равновесное состояние достигается в течение 13 дней. Происходит несколько бóльшая кумуляция, чем это ожидалось, по сравнению с однократным приемом препарата.

Распределение

Зонисамид связывается с белками плазмы на 40–50%, согласно результатам исследований in vitro, различные противосудорожные препараты (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывают существенное влияние на степень его связывания с белками плазмы. Кажущийся Vd у взрослых составляет 1,1–1,7 л/кг, что указывает на значительное распределение зонисамида в тканях. Соотношение концентраций зонисамида в эритроцитах и плазме крови составляет около 15 при низких его концентрациях и около 3 — при высоких.

Метаболизм

Зонисамид метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, основной путь метаболизма — расщепление бензизоксазольного кольца с образованием 2-сульфамоилацетилфенола (SMAP), а также N-ацетилирование.

Исходное вещество и SMAP могут связываться с глюкуроновой кислотой. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о том, что зонисамид способен индуцировать собственный метаболизм, отсутствуют.

Выведение

Клиренс зонисамида после достижения Css достигает 0,7 л/ч, конечный T1/2 — около 60 ч (при условии отсутствия одновременного приема индукторов активности изофермента CYP3A4). T1/2 не зависит ни от величины принимаемой дозы, ни от длительности лечения. Колебания концентрации зонисамида в плазме незначительны (<30%). Метаболиты и неизмененный зонисамид выводятся главным образом через почки. Почечный клиренс неизмененного зонисамида сравнительно низок (около 3,5 мл/мин); около 15–30% принятой дозы выводится в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность

Концентрация зонисамида увеличивается до достижения равновесного состояния, что обычно происходит примерно через 8 нед. При сравнении одинакового уровня доз, у пациентов с большей массой тела, как правило, достигаются более низкие Css в сыворотке, но эти различия незначительны. Возраст (≥12 лет) и пол, скорректированные по массе тела, не оказывают влияния на концентрации зонисамида у пациентов с эпилепсией при достижении Css препарата. Необходимость снижения дозы при применении каких-либо противоэпилептических препаратов (ПЭП), в т.ч. индукторов изофермента CYP3A4, отсутствует.

Соотношение фармакодинамики и фармакокинетики

Зонисамид снижает среднюю частоту приступов за 28-дневный период, и это снижение пропорционально (лог-линейная зависимость) средней концентрации зонисамида.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален Cl креатинина. AUC зонисамида повышена на 35% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина<20 мл/мин).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика зонисамида у пациентов с печеночной недостаточностью изучена недостаточно.

Пожилой возраст. Нет клинически значимых различий в фармакокинетике зонисамида у молодых (21–40 лет) и пожилых (65–75 лет) пациентов.

Дети (5–18 лет). Ограниченные данные показывают, что фармакокинетические параметры зонисамида в суточной дозе 1,7 или 12 мг/кг у детей и подростков аналогичны таковым у взрослых пациентов (с учетом поправки на массу тела).

Фармакодинамика

Зонисамид является противоэпилептическим средством, производным бензизоксазола, in vitro слабо угнетает карбоангидразу. Химически его структура отличается от других противоэпилептических средств.

Механизм действия

Механизм действия зонисамида полностью не изучен, вероятно, он блокирует потенциалчувствительные натриевые и кальциевые каналы, снижает выраженность синхронизированного нейронного возбуждения, тормозит развитие приступов и предотвращает дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также снижает судорожную активность нейронов посредством усиления тормозного влияния ГАМК.

Фармакодинамические эффекты

Противосудорожная активность зонисамида была изучена на различных моделях эпилепсии, в группах с индуцированными или врожденными приступами, при этом зонисамид проявил себя как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует развитию максимальных электросудорожных приступов, ограничивает развитие судорог, включая распространение очага возбуждения от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид обладает избирательным действием на приступы, возникающие в коре головного мозга.

Клиническая эффективность

Монотерапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без. Эффективность зонисамида в режиме монотерапии у пациентов с впервые диагностированными парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с генерализованными тонико-клоническими приступами без четкой очаговости была показана в двойном слепом, с параллельными группами, исследовании с участием 583 взрослых пациентов по установлению не меньшей эффективности терапии препаратом Зонегран перед терапией карбамазепином пролонгированного действия, продолжавшемся до 24 мес, в зависимости от ответа на лечение. Осуществлялось повышение дозы до целевого значения 600 мг карбамазепина или 300 мг зонисамида. При наличии у пациентов приступов осуществлялось повышение до следующей дозы, т.е. 800 мг карбамазепина или 400 мг зонисамида. Если приступы сохранялись, то дозу увеличивали максимально до 1200 мг для карбамазепина и до 500 мг для зонисамида. Пациенты, у которых приступы отсутствовали в течение 26 нед на фоне приема целевой дозы, продолжали получать эту же дозу в течение еще 26 нед.

Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у взрослых. Эффективность дополнительной терапии зонисамидом была показана в 4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, продолжавшихся до 24 нед. Эти исследования показали снижение медианы частоты возникновения парциальных эпилептических приступов при приеме зонисамида в суточных дозах 300–500 мг 1 или 2 раза в день.

Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у подростков и детей с 6 лет. У детей (6 лет и старше) эффективность зонисамида была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, продолжительностью 24 нед при участии 207 пациентов. При 12-недельном применении целевой дозы наблюдалось снижение частоты приступов на 50% и более у 50% пациентов, получавших зонисамид, и у 31% пациентов, получавших плацебо.

Особые проблемы безопасности, которые возникли при проведении исследований у детей, включали ухудшение аппетита и снижение массы тела, снижение уровня бикарбонатов, увеличение риска развития мочекаменной болезни и дегидратацию. Все эти явления, и особенно снижение массы тела, могут неблагоприятно сказываться на росте и развитии ребенка, а также могут приводить к ухудшению общего состояния здоровья. В целом получен ограниченный объем данных о долговременном влиянии препарата на рост и развитие ребенка.

Показания к применению

• монотерапия у взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагностированной эпилепсией;
• в составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.

Противопоказания к применению

• гиперчувствительность к активному веществу, какому-либо из вспомогательных веществ или сульфонамидам;
• тяжелая печеночная недостаточность (применение у данной категории пациентов не изучалось);
• одновременное применение у детей с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид;
• беременность (данных по безопасности препарата для данной категории пациентов недостаточно);
• период грудного вскармливания (данных по безопасности препарата для данной категории пациентов недостаточно);
• детский возраст до 6 лет (безопасность и эффективность препарата для данной категории пациентов не установлены).

С осторожностью:

• пожилой возраст (опыт применения ограничен);
• почечная недостаточность (вследствие ограниченного клинического опыта; может потребоваться более медленный подбор дозы препарата);
• печеночная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (вследствие ограниченного клинического опыта; может потребоваться более медленный подбор дозы препарата);
• одновременное применение у взрослых с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид (недостаточно данных, чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие);
• одновременное применение у взрослых с пирогенными ЛС, включая ингибиторы карбоангидразы и ЛС с антихолинергическим действием;
• начало лечения, его отмена или изменение дозы зонисамида при одновременном применении с субстратами Р-gp (например дигоксин, хинидин);
• масса тела <20 кг (клинический опыт применения ограничен).

Беременность и лактация, фертильность, детский возраст

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Зонегран и на протяжении 1 мес после его отмены.

Нет достаточных данных о применении препарата Зонегран у беременных женщин. Исследования на животных показали, что зонисамид потенциально обладает репродуктивной токсичностью, риск возникновения которой у людей неизвестен.

Зонегран не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальные преимущества, по мнению врача, преобладают над возможным риском для плода. Если женщина планирует беременность, следует проанализировать необходимость противосудорожной терапии. В случае назначения препарата Зонегран рекомендуется тщательное наблюдение.

Женщинам, которые планируют беременность, необходимо проконсультироваться с врачом для подбора оптимальной противосудорожной терапии. Перед началом лечения женщинам детородного возраста следует разъяснить возможные последствия применения препарата Зонегран на плод, а также обсудить соотношение риска и преимуществ.

Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, чьи матери принимают ПЭП, возрастает в 2–3 раза. Чаще всего выявляются следующие пороки: расщепление верхней губы, аномалии развития ССС и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия противосудорожными препаратами сопровождается повышением риска развития врожденных пороков в сравнении с монотерапией.

Недопустима резкая отмена противосудорожной терапии из-за риска развития эпилептического приступа, который может привести к серьезным последствиям, как для матери, так и для ребенка.

Препарат выделяется с грудным молоком в концентрациях, аналогичных таковым в плазме, поэтому следует принять решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата у кормящих матерей. Вследствие длительного T1/2 грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены препарата.

Клинические данные о воздействии зонисамида на фертильность человека недоступны. Исследования на животных выявили нерегулярность эстрального цикла, снижение числа желтых тел, сайтов имплантации и жизнеспособных эмбрионов.

Побочные действия

Опыт применения препарата Зонегран включает клинические исследования (более чем 1200 пациентов, 400 из которых получали Зонегран на протяжении не менее 1 года), а также широкое постмаркетинговое применение (в Японии с 1989 года, в США с 2000 года).

Зонисамид содержит сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанным с приемом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в т.ч. апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу (см. «Особые указания»).

Наиболее частыми нежелательными реакциями в контролируемых исследованиях комплексной терапии были сонливость, головокружение и анорексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения в группе пациентов, получавших зонисамид, были снижение уровня бикарбонатов, потеря аппетита и снижение массы тела. Частота значительного снижения уровня бикарбонатов в сыворотке (снижение до уровня менее 17 мЭкв/л и более 5 мЭкв/л) составляла 3,8%. Частота значительного снижения массы тела на 20% и более составляла 0,7%.

Взаимодействие с лекарственными средствами и другими веществами

Ферменты системы цитохрома Р450

Изучение влияния препарата Зонегран in vitro на микросомальное окисление в гепатоцитах человека показало отсутствие значимого влияния (<25%) на активность изоферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 при концентрациях зонисамида в плазме крови, в 2 раза и более превышающих терапевтические.

Маловероятно, что Зонегран будет влиять на фармакокинетику других ЛС через механизмы, связанные с цитохромом P450, это продемонстрировано in vivo для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина.

Потенциально возможное влияние препарата Зонегран на действие других ЛС

Другие ПЭП. У пациентов с эпилепсией длительный прием препарата Зонегран не оказывает влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина и вальпроата натрия.

Ингибиторы карбоангидразы. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Зонегран с ингибиторами карбоангидразы (например топирамат и ацетазоламид), т.к. недостаточно данных для того чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие (см. «Особые указания»). Зонегранне следует назначать детям одновременно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид (см. «Особые указания»).

Пероральные контрацептивы. Прием препарата Зонегран и комбинированных пероральных контрацептивов в рекомендованных дозах не влияет на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона.

Субстраты P-gp. Результаты исследований in vitro показывают, что зонисамид является слабым ингибитором P-gp (белка лекарственной мультирезистентности (MDR1) с IC₅₀— 267 мкМоль/л, в силу чего существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику ЛС, которые являются субстратами P-gp. Рекомендуется с осторожностью начинать или останавливать лечение или изменять дозу зонисамида у пациентов, которые также принимают ЛС, являющиеся субстратами P-gp (например дигоксин, хинидин).

Потенциально возможное влияние других ЛС на действие препарата Зонегран

При одновременном применении с ламотриджином не выявлено значимое влияние на фармакокинетику зонисамида. При одновременном назначении препарата Зонегран с ЛС, которые могут вызвать развитие мочекаменной болезни, повышается риск развития нефроуролитиаза, в связи с чем следует избегать их одновременного применения.

Зонисамид метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4 и N-ацетил-трансфераз, а также через конъюгацию с глюкуроновой кислотой. Следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида.

Индукторы ферментов. Воздействие зонисамида снижается при одновременном приеме ЛС, повышающих активность цитохрома CYP3A4 (например фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал). Эти эффекты не являются клинически значимыми в случаях, когда Зонегран присоединяется к уже получаемой терапии, однако клинически значимые изменения концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении режима дозирования или дополнительном назначении ЛС, индицирующих изофермент CYP3A4 (может потребоваться коррекция дозы препарата Зонегран). Рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, если требуется его совместное назначение с препаратом Зонегран, следует тщательно контролировать состояние пациента, при необходимости корректируя дозу препарата Зонегран.

Ингибиторы ферментов. Клинические данные не показали значимое влияние ингибиторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетические параметры зонисамида. Назначение кетоконазола (400 мг/сут) или циметидина (1200 мг/сут) не оказывало клинически значимое воздействе на фармакокинетику зонисамида, принимаемого здоровыми добровольцами. Изменение режима дозирования препарата Зонегран при сочетанном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A4 не требуется.

Дети

Исследования лекарственного взаимодействия у детей не проводились.

Способ применения и дозы

Внутрь, запивая водой, вне зависимости от приема пищи.

Взрослые пациенты

Зонегран может назначаться взрослым в виде монотерапии и в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учетом клинического эффекта. Некоторые пациенты, в частности те, которые не принимают препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, могут отвечать на меньшие дозы.

Отмена. Отмену препарата Зонегран производят постепенно путем снижения дозы на 100 мг/нед при одновременной коррекции дозы других совместно принимаемых ПЭП (при необходимости).

Подростки и дети с 6 лет

Зонегран может назначаться детям с 6 лет в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим повышения дозы и величина поддерживающих доз приведены в таблице 2. Некоторые пациенты, в частности те, которые не принимают препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, могут отвечать на меньшие дозы.

Безопасность и эффективность препарата Зонегран у детей младше 6 лет или детей с массой тела менее 20 кг не установлены.

В клинических исследованиях получены ограниченные данные у пациентов с массой тела менее 20 кг. В связи с этим у детей 6 лет и старше с массой тела менее 20 кг при лечении следует соблюдать осторожность.

Не всегда возможно точно достичь рассчитанной дозы с коммерчески доступными дозировками препарата Зонегран. В таких случаях рекомендуется округлять рассчитанную дозу вверх или вниз до ближайшей доступной дозы, которая может быть достигнута с коммерчески доступными дозировками препарата Зонегран (25, 50 и 100 мг).

Отмена. Отмену препарата Зонегран производят постепенно путем снижения дозы на 2 мг/кг/нед

Применение у пациентов пожилого возраста

Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата из-за ограниченности имеющегося опыта. Следует учитывать профиль безопасности препарата.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью вследствие ограниченного клинического опыта — может потребоваться более медленный подбор дозы препарата. Так как зонисамид и его метаболиты выводятся почками, его следует отменить у пациентов, у которых развилась острая почечная недостаточность или наблюдается клинически значимая гиперкреатининемия.

У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален Cl креатинина. AUC зонисамида повышена на 35% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина<20 мл/мин).

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется. Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести — может потребоваться более медленный подбор дозы препарата.

Передозировка

Симптомы: сонливость, тошнота, симптомы гастрита, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, нарушение функции почек, артериальная гипотензия и угнетение функции дыхания.

Отмечались случаи намеренной и непреднамеренной передозировки препарата Зонегран у взрослых и детей. В некоторых случаях передозировка протекала бессимптомно, особенно при немедленном промывании желудка. Очень высокая концентрация зонисамида в плазме крови (100,1 мкг/мл) отмечалась приблизительно через 31 ч после передозировки препарата Зонегран и клоназепама. У пациента с передозировкой данных препаратов развились кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не отмечалось никаких осложнений.

Лечение: специфичного антидота для лечения передозировки препарата Зонегран не существует. После предполагаемой передозировки показано немедленное промывание желудка на фоне обычных мер, направленных на поддержание проходимости дыхательных путей. Проводят поддерживающую терапию, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма, и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный T1/2, в связи с чем симптомы его передозировки могут иметь стойкий характер. Исследований лечения передозировки не проводилось, вместе с тем известно, что гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью и может рассматриваться в качестве средства лечения передозировки.

Меры предосторожности и особые указания

Кожные высыпания

При терапии препаратом Зонегран® сообщалось о развитии тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона.

Рекомендуется отмена препарата Зонегран® у пациентов, у которых появились кожные высыпания и которые невозможно объяснить другими причинами. Все пациенты с появлением высыпаний на коже во время приема препарата Зонегран® должны находиться под тщательным наблюдением, особенно пациенты с одновременным назначением других противоэпилептических средств, которые сами способны вызывать кожные высыпания.

Синдром отмены

Отмену препарата Зонегран® производят путем постепенного снижения дозы во избежание возникновения эпилептических приступов. Недостаточно данных об отмене одновременно применяемых противоэпилептических препаратов после достижения контроля над приступами при применении препарата Зонегран® в рамках вспомогательной терапии для перехода к монотерапии препаратом Зонегран®. Поэтому отмена сопутствующего противоэпилептического лечения должна проводиться с осторожностью.

Реакции, связанные с наличием сульфонамидной группы

Зонегран® содержит сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанных с приемом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в т. ч. апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу.

Сообщалось о развитии случаев агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии панцитопении и лейкоцитоза. Информации для оценки возможной взаимосвязи этих явлений с величиной принимаемой дозы препарата Зонегран® и продолжительностью лечения недостаточно.

Суицидальное мышление и поведение

Развитие суицидального мышления и поведения возможно у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по ряду показаний. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал повышенный риск возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска формирования суицидального поведения и на фоне приема препарата Зонегран®. Необходимо наблюдать за пациентами на предмет появления суицидальных мыслей и поведения, а также предусмотреть соответствующее лечение. Пациентам (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомендовать обратиться за врачебной помощью при появлении суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз

У некоторых пациентов, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и возникновения таких признаков и симптомов, как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Нефролитиаз может приводить к хроническому поражению почек. Факторы риска нефролитиаза включают предшествующее образование камней в почках, а также нефролитиаз и гиперкальциурию в семейном анамнезе. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом. Кроме того, риск может быть повышен у пациентов, принимающих другие препараты, провоцирующие развитие мочекаменной болезни. Повышение потребления жидкости и форсированный диурез помогает снизить риск образования камней, в т. ч. и у пациентов с предрасположенностью к этому.

Метаболический ацидоз

Формирование гиперхлоремического метаболического ацидоза без анионного разрыва (снижение уровня бикарбонатов при отсутствии хронического газового алкалоза) связывают с терапией препаратом Зонегран® Развитие метаболического ацидоза обусловлено потерей бикарбонатов в почках вследствие ингибирующего действия зонисамида на карбоангидразу, и возможно на любой стадии лечения, хотя чаще отмечается на ранних этапах лечения. Подобные нарушения отмечались как в ходе проведения плацебо-контролируемых клинических исследований, так и в постмаркетинговый период. Снижение уровня бикарбонатов выражено обычно незначительно (среднее значение составляет примерно 3,5 мЭкв/л при суточной дозе 300 мг у взрослых); в редких случаях у пациентов может отмечаться более значительное снижение. Состояния или методы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные расстройства, эпилептический статус, диарея, проводимые хирургические вмешательства, диета, способствующая образованию кетонных тел, ряд лекарственных препаратов) могут способствовать усилению влияния зонисамида на уровень бикарбонатов.

Риск возникновения и тяжесть метаболического ацидоза увеличиваются у молодых пациентов. В случае появления признаков или симптомов метаболического ацидоза рекомендуется оценить концентрацию бикарбонатов в сыворотке. Если развившийся метаболический ацидоз не проходит, следует рассмотреть возможность снижения дозы или полного прекращения приема препарата Зонегран® (с постепенным снижением дозы), так как возможно развитие остеопении. Если принято решение продолжить терапию при наличии стойкого ацидоза, следует рассмотреть возможность применения алкалоидов.

Необходимо проявлять осторожность при назначении одновременно с ингибиторами карбоангидразы (например, топирамат и ацетазоламид), так как недостаточно данных, чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие.

Тепловой удар

Случаи снижения потоотделения и повышения температуры тела зафиксированы в основном у пациентов до 18 лет. В ряде случаев возникал тепловой удар, требовавший стационарного лечения. Большинство случаев происходило в условиях высокой температуры окружающей среды. Пациенты и/или ухаживающие за ними лица должны быть предупреждены о необходимости поддерживать адекватную гидратацию организма и избегать воздействия повышенных температур. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Зонегран® одновременно с препаратами, способствующими перегреванию организма, включая ингибиторы карбоангидразы и холиноблокаторы.

Панкреатит

При развитии у пациентов признаков панкреатита на фоне приема препарата Зонегран® необходим мониторинг уровня панкреатических липаз и амилазы. В случае подтвержденного панкреатита при отсутствии других очевидных причин, рекомендуется отмена препарата Зонегран® и назначение соответствующего лечения.

Рабдомиолиз

При развитии у пациентов, принимающих Зонегран®, сильных мышечных болей и/или слабости, особенно сопровождающихся лихорадкой, требуется оценка содержания маркеров повреждения мышц, включая уровень креатинфосфокиназы и альдолазы. При их повышении, в отсутствие других очевидных причин, таких как травма или большой эпилептический приступ рекомендуется отмена препарата Зонегран® и назначение соответствующего лечения.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Зонегран® и на протяжении 1 месяца после его отмены.

Снижение массы тела

Зонегран® может вызывать снижение массы тела, поэтому во время лечения пациентов с пониженной массой тела или при ее снижении необходимо назначение пищевых добавок и усиленного питания. При выраженном снижении массы тела следует рассмотреть возможность отмены препарата Зонегран®. Снижение массы тела у детей может быть более выраженным.

Пациенты детского возраста

Вышеуказанные меры предосторожности применимы к детям и подросткам. Ниже указаны меры предосторожности, на которые следует обратить особое внимание.

Тепловой удар и дегидратация

Профилактика перегревания и дегидратации у детей Зонегран® может вызывать снижение потоотделения и приводить к перегреванию, а при отсутствии соответствующей помощи у ребенка может произойти поражение головного мозга и летальный исход. Дети подвержены высокому риску, особенно в жаркую погоду.

Если ребенок принимает препарат Зонегран®:

• Следует избегать перегревания, особенно в жаркую погоду;
• Следует избегать значительной физической нагрузки, особенно в жаркую погоду;
• Следует увеличить потребление воды;
• Не следует применять следующие препараты: ингибиторы карбоангидразы (такие как топирамат и ацетазоламид) и антихолинергические препараты (такие как кломипрамин, гидроксизин, дифенгидрамин, галоперидол, имипрамин и оксибутинин).
  ПРИ ВОЗНИКНОВЕНИИ КАКОГО-ЛИБО ИЗ НИЖЕ ПЕРЕЧИСЛЕННЫХ СИМПТОМОВ, СЛЕДУЕТ НЕМЕДЛЕННО ОБРАТИТЬСЯ ЗА МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩЬЮ: Ощущение сильного жара от кожи при незначительном потоотделении или при его отсутствии, или при возникновении у ребенка спутанности сознания, мышечных спазмов или при учащении сердцебиения или дыхания у ребенка.
• необходимо поместить ребенка в прохладное затененное место;
• смочить кожу ребенка водой, чтобы охладить ее;
• дать ребенку выпить прохладной воды.

  Сообщалось о случаях снижения потоотделения и повышения температуры тела, главным образом у детей. В некоторых случаях возникал тепловой удар, требующий госпитализации. В ряде случаев сообщалось о тепловом ударе с летальным исходом. В большинстве случаев явление возникало при теплой погоде. Следует предупредить пациента и лиц, осуществляющих уход за ними о возможной серьезности теплового удара, ситуациях, когда он может возникнуть, а также мерах, которые необходимо предпринять в случае появления каких-либо признаков или симптомов. Пациентов или лиц, осуществляющих уход за ними, необходимо предупредить о необходимости употребления достаточного объема жидкости и избегания чрезмерных физических нагрузок, в зависимости от состояния пациента. В случае появления признаков и симптомов дегидратации, олигогидроза или повышения температуры тела, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Зонегран®.

  Препарат Зонегран® не следует применять у детей, одновременно получающих другие лекарственные средства, при применении которых у пациентов возникает предрасположенность к появлению нарушений, связанных с воздействием избыточного тепла; сюда относятся ингибиторы карбоангидразы и лекарственные средства с антихолинергическим действием.

  Снижение массы тела

  Описывались случаи снижения массы тела, которые приводили к ухудшению общего состояния и прекращению применения противоэпилептического препарата, приводящие к летальному исходу. Применение препарата Зонегран® не рекомендуется у детей с пониженной массой тела или у детей с плохим аппетитом.

  Частота снижения массы тела одинакова в различных возрастных группах, тем не менее, учитывая возможную серьезность снижения массы тела у детей, у этой группы пациентов необходимо контролировать массу тела. При задержке прибавки массы тела у пациента, исходя из карт физического развития, рекомендуется пересмотреть рацион питания или увеличить количество принимаемой пищи, в противном случае следует прекратить применение препарата Зонегран®.

  В клинических исследованиях получены ограниченные данные у пациентов с массой тела менее 20 кг. В связи с этим при лечении детей в возрасте от 6 лет и старше с массой тела менее 20 кг следует соблюдать осторожность. Влияние длительного сохранения низкой массы тела на рост и развитие у детей неизвестны.

  Метаболический ацидоз

  Риск ацидоза, связанного с применением зонисамида, у детей и подростков может быть выше и носить более тяжелый характер. У этой группы пациентов необходимо осуществлять соответствующее наблюдение и контроль уровней бикарбонатов в сыворотке. Долговременное влияние низких уровней бикарбонатов на рост и развитие неизвестно.

  Препарат Зонегран® не следует применять у детей одновременно с другими ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат или ацетазоламид.

  Нефролитиаз

  У детей сообщалось о появлении камней в почках. У некоторых пациентов, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и возникновения связанных признаков и симптомов, таких как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Мочекаменная болезнь может приводить к хроническому поражению почек. Факторы риска мочекаменной болезни включают предшествующее образование камней в почках и наследственную предрасположенность к нефролитиазу и гиперкальциурии. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом. Увеличение потребления жидкости и форсированный диурез могут снизить риск образования камней в почках, особенно у лиц с факторами риска. На усмотрение врача может проводиться ультразвуковое исследование почек. В случае обнаружения камней в почках препарат Зонегран® следует отменить.

  Нарушение функции печени

  У детей и подростков наблюдалось повышение показателей функции печени и желчевыводящих путей, таких как аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), гаммаглутамилтрансфераза (ГГТ) и билирубин, но каких-либо явных закономерностей для значений, превышающих верхнюю границу нормы, установлено не было. Тем не менее, при подозрении на возникновение нежелательных явлений со стороны печени, следует оценить функцию печени и решить вопрос об отмене препарата Зонегран®.

  Когнитивные функции

  Нарушение когнитивных функций у пациентов с эпилепсией связывают с основным заболеванием и/или с применением противоэпилептических препаратов. В плацебо-контролируемом исследовании с применением зонисамида у детей и подростков, доля пациентов с нарушением когнитивных функций была количественно выше в группе зонисамида по сравнению с группой плацебо.

  Вспомогательные вещества

  В состав препарата Зонегран® дозировкой 100 мг входят красители "солнечный закат желтый" (Е110) и "красный очаровательный" (Е129), которые могут вызывать аллергические реакции.

  Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

  Специальные исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Зонегран® может вызвать (особенно в начале терапии или при увеличении дозы) сонливость и затруднения концентрации внимания, в связи с чем, в период лечения необходимо соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия хранения

Условия отпуска из аптек

По рецепту