Вифенд 200мг 1 шт. лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав, форма выпуска и упаковка

Лиофилизат - 1 фл.:

• Активное вещество: вориконазол - 200 мг;
• Вспомогательное вещество: бетадекса сульфобутилат натрия - 3200 мг.

3,4 г лиофилизата во флакон прозрачного бесцветного стекла (тип I), укупоренный резиновой пробкой и герметичным алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой типа "флип-офф".

1 флакон в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Описание лекарственной формы

Лиофилизированный порошок белого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачная, бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковое средство.

Фармакокинетика

Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых людей, представителей особых групп и больных. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При увеличении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) повышение AUC (площадь под кривой «концентрация-время»). По расчетам, увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC_τв среднем в 2,5 раза. При в/в или пероральном применении ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если больной не получает ударную дозу, то при повторном применении вориконазола 2 раза в сутки происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации в плазме достигаются к 6-му дню у большинства пациентов. Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; C_maxдостигаются через 1–2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей C_maxи AUC_τснижаются на 34 и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока. Расчетный объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на широкое распределение препарата в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%. Вориконазол определяется в спинно-мозговой жидкости.

Фармакокинетика вориконазола характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Исследования in vivo также свидетельствуют о том, что CYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет генетический полиморфизм. Например, пониженного метаболизма вориконазола можно ожидать у представителей 15–20% азиатской и 3–5% европеоидной и негроидной рас. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC_τвориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с активным метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUC_τвориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72% среди циркулирующих меченых метаболитов в плазме. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в общий эффект вориконазола. Вориконазол выводится путем метаболизма в печени, в неизмененном виде с мочой выводится менее 2% дозы препарата. После повторного в/в и перорального применения меченого вориконазола в моче обнаруживают примерно 80 и 83% радиоактивной дозы соответственно. Бóльшая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после перорального и в/в применения. Терминальный Т_1/2вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный Т_1/2не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах

Пол. При пероральном повторном применении C_maxи AUC_τу здоровых молодых женщин были на 83 и 113% соответственно выше, чем у молодых здоровых мужчин (18–45 лет). Значимых различий C_maxи AUC_τу здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥65 лет) нет. Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола не отмечалось. Концентрации в плазме у мужчин и женщин сходны.

Возраст. При повторном пероральном применении C_maxи AUC_τу здоровых пожилых мужчин (≥65 лет) на 61 и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Значимых различий C_maxи AUC_τу здоровых пожилых женщин (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет) нет. Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы в пожилом возрасте не требуется. Средние равновесные концентрации препарата в плазме у детей, получающих препарат в дозе 4 мг/кг каждые 12 ч, сопоставима с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 мг/кг каждые 12 ч. Средняя концентрация составляла 1186 нг/мл — у детей и 1155 нг/мл — у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза для детей в возрасте от 2 до 12 лет составляет 4 мг/кг каждые 12 ч.

Нарушение функции почек. При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг фармакокинетика вориконазола у пациентов с нормальной функцией почек и больных от легкой (Cl креатинина — 41–60 мл/мин) до тяжелой степени (Cl креатинина — <20 мл/мин) нарушения функции почек существенно не зависит от состояния функции почек. Связь вориконазола с белками плазмы сходна у больных с различной степенью почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (сывороточные уровни креатинина — ≥220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества — SBECD, входящего в состав лиофилизата для приготовления раствора для инъекций. Рекомендации по дозированию и мониторированию см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания».

Нарушение функции печени. После однократного приема внутрь вориконазола в дозе 200 мг AUC вориконазола у больных с легким или умеренно тяжелым циррозом печени (Child-Pugh А и В) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы. При повторном пероральном применении AUC_τвориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (Child-Pugh В), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике у больных тяжелым циррозом печени (Child-Pugh С) нет.

Фармакодинамика

Вориконазол — противогрибковый препарат широкого спектра действия, который принадлежит к группе антибиотиков триазольной структуры.

Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибковой активности в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам. Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая Р. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая Т. beigelii.

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum.Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp.,однако ее клиническое значение неизвестно.

Показания к применению

• инвазивный аспергиллез;
• тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei);
• кандидоз пищевода;
• тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
• тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;
• профилактика прорывных грибковых инфекций у пациентов с лихорадкой из групп высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, больные с рецидивом лейкоза).

Побочные действия

В таблице 1 перечислены нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата и, возможно, были связаны с лечением. Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки и боль в животе. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.

Общие

Очень частые: Лихорадка, периферические отеки

Частые: Ознобы, астения, боль в груди, реакции/воспаление в месте введения, гриппоподобный синдром

Сердечно-сосудистая система

Частые: Снижение АД, тромбофлебит, флебит

Редкие: Предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, наджелудочковая тахикардия, удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков

Очень редкие: Полная AV блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков)

Система пищеварения

Очень частые: Тошнота, рвота, диарея, боль в животе

Частые: Повышение показателей функции печени (включая ACT, АЛТ, ЩФ, ГГТ, ЛДГ, билирубин), желтуха, хейлит, гастроэнтерит, холестатическая желтуха

Редкие: Холецистит, холелитиаз, запор, дуоденит, диспепсия, увеличение печени, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, перитонит

Очень редкие: Псевдомембранозный колит, печеночная кома

Эндокринная система

Редкие: Недостаточность коры надпочечников

Очень редкие: Гипертиреоз, гипотиреоз

Иммунная система

Редкие: Аллергические реакции, анафилактоидные реакции

Кровь и лимфатическая система

Частые: Тромбоцитопения, анемия (в т.ч. макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, панцитопения

Редкие: Лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, угнетение костномозгового кроветворения

Очень редкие: Лимфангит

Метаболизм и питание

Частые: Гипокалиемия, гипогликемия

Редкие: Гиперхолестеринемия

Скелетно-мышечная система

Частые: Боль в спине

Редкие: Артрит

Нервная система

Очень частые: Головная боль

Частые: Головокружение, галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезии

Редкие: Атаксия, отек головного мозга, гипертония, гипестезия, нистагм, обморок

Очень редкие: Синдром Гийена- Барре, глазодвигательный криз, экстрапирамидный синдром, бессонница, энцефалопатия, сонливость во время инфузии

Дыхательная система

Частые: Респираторный дистресс синдром, отек легких, синусит

Кожа и подкожные ткани

Очень частые: Сыпь

Частые: Зуд, макулопапулезная сыпь, кожные реакции фоточувствительности, алопеция, эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпура

Редкие: Фиксированная лекарственная сыпь, экзема, псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница

Очень редкие: Ангионевротический отек, дискоидная красная волчанка, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз

Органы чувств

Очень частые: Зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, изменение цветового зрения, фотофобия)

Редкие: Блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, склерит, нарушение вкусового восприятия, диплопия

Очень редкие: Кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва, гипоакузия, звон в ушах

Мочеполовая система

Частые: Повышение креатинина, острая почечная недостаточность, гематурия

Редкие: Повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит

Очень редкие: Некроз канальцев почек

* Критерии оценки частоты были следующими: очень частые — ≥10%; частые — от ≥1 до <10%; редкие — от ≥0,1 до <1%; очень редкие — от 0,01 до <0,1%)

Взаимодействие с лекарственными средствами и другими веществами

1. Влияние других препаратов на фармакокинетику вориконазола Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме. Уровни вориконазола в плазме значительно снижаются при одновременном применении со следующими препаратами: Рифампицин (индуктор CYP450): Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает С max в плазме и AUCтау вориконазола на 93 и 96% соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Ритонавир (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4): Ритонавир (400 мг каждые 12 ч) снижал Сmax в равновесном состоянии и AUCтау вориконазола, принимаемого внутрь, в среднем на 66 и 82% соответственно. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Установлено, что повторное применение вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на С max в равновесном состоянии и AUCтау ритонавира, также принимаемого повторно. Одновременное применение вориконазола и ритонавира (400 мг каждые 12 ч) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (мощные индукторы CYP450): карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например фенобарбитал), вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, коррекция доз следующих препаратов не требуется: Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, а также повышает рН желудочного сока): циметидин (400 мг 2 раза в сутки) вызывает повышение Сmax и AUCтау вориконазола на 18 и 23% соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. Ранитидин (повышает рН желудочного сока): ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) не оказывает значимого влияния на Сmax и AUCтау вориконазола. Антибиотики группы макролидов: эритромицин (ингибитор CYP3A4; 1 г 2 раза в сутки) и азитромицин (500 мг 1 раз в сутки) не оказывают существенного влияния на Сmax и AUCтау вориконазола.
2. Действие вориконазола на другие препараты Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим вориконазол может повысить плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450. Одновременное применение вориконазола со следующими препаратами противопоказано: Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид и хинидин (субстраты CYP3A4): хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее одновременное применение вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином противопоказано, т.к. повышение их концентрации в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (см. раздел «Противопоказания»). Сиролимус (субстрат CYP3A4): вориконазол повышает Сmax и AUC тау сиролимуса (2 мг однократно) на 556 и 1014% соответственно. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Алкалоиды спорыньи (субстраты CYP3A4): хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее вориконазол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови следующих препаратов, перечисленных ниже. В связи с этим при их одновременном применении необходимы постоянное наблюдение и/или коррекция доз. Циклоспорин (субстрат CYP3A4): у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает Сmax и AUCтау циклоспорина по крайней мере на 13 и 70% соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу. Такролимус (субстрат CYP3A4): вориконазол повышает Сmax и AUC тау (площадь под кривой концентрация-время до последнего количественного измерения) такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117 и 221% соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. Повышение уровней такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни такролимуса и при необходимости увеличить его дозу. Варфарин (субстрат CYP2C9): одновременное применение вориконазола (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением максимального ПВ до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать ПВ. Другие пероральные антикоагулянты, например фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9, CYP3A4): вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и ПВ. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать ПВ с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов. Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9): вориконазол может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например толбутамида, глипизида и глибурида) в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови. Статины (субстраты CYP3A4): in vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4. При их одновременном применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза. Бензодиазепины (субстраты CYP3A4): in vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (мидазолам, триазолам, алпразолам), и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина. Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4): вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка. При одновременном применении вориконазола со следующими препаратами значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено, поэтому коррекция их дозы не требуется: Преднизолон (субстрат CYP3A4): вориконазол повышает Сmax и AUCтау преднизолона (60 мг однократно) на 11 и 34% соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется. Дигоксин (транспорт, опосредованный P-гликопротеином): вориконазол не оказывает существенного влияния на Сmax и AUCтау дигоксина (0,25 мг 1 раз в сутки). Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы): вориконазол не оказывает влияния на Сmax и AUCтау микофеноловой кислоты (1 г однократно).
3. Двустороннее взаимодействие Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4): в равновесном состоянии эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки внутрь) снижает равновесную С max и AUCтау вориконазола в среднем на 61 и 77% соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь каждые 12 ч в первый день, затем 200 мг внутрь каждые 12 ч в течение 8 дней) повышает равновесную Сmax и AUCтау эфавиренза в среднем на 38 и 44% соответственно. Одновременное применение вориконазола и эфавиренза противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Фенитоин (300 мг 1 раз в сутки) снижает Сmax и AUCтау вориконазола на 49 и 69% соответственно. Вориконазол (400 мг 2 раза в сутки) повышает Сmax и AUC тау фенитоина (300 мг 1 раз в сутки) на 67 и 81% соответственно. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме. Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч в/в или с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рифабутин (индуктор CYP450): рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижает Сmax и AUCтау вориконазола (200 мг 2 раза в сутки) на 69 и 78% соответственно. При одновременном назначении рифабутина Сmax и AUCтау вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки составляют 96 и 68% от показателей при применении только вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При применении вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки Сmax и AUCтау, соответственно, на 104 и 87% выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Сmax и AUCтау рифабутина на 195 и 331% соответственно. Если ожидаемая польза от лечения превышает риск, рифабутин можно применять одновременно с вориконазолом. В этом случае поддерживающую дозу вориконазола следует повысить до 5 мг/кг каждые 12 ч в/в или с 200 до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у больных с массой тела менее 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например увеит). Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4): омепразол (40 мг 1 раз в сутки) повышает Сmax и AUCтау вориконазола на 15 и 41% соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. Вориконазол повышает Сmax и AUCтау омепразола на 116 и 280%, соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19. Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4): индинавир (800 мг 3 раза в сутки) не оказывает существенного влияния на Сmax и AUCтау вориконазола. Вориконазол существенно не влияет на Cmax, Cmin и AUCтау индинавира (800 мг 3 раза в сутки). Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4): исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например саквинавира, ампренавира и нелфинавира). Исследования in vitro также показали, что ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов. Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450): Исследования in vitro показывают, что делавирдин может ингибировать метаболизм вориконазола. Невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя подобный эффект не изучался. Вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.
4. Фармацевтическая несовместимость Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными веществами, включая препараты для парентерального питания (например Аминофузином 10% Плюс). Однако вориконазол может вводиться одновременно с полным парентеральным питанием через отдельный вход многоканального катетера. 4,2% раствор натрия бикарбоната для в/в инфузий не совместим с вориконазолом, поэтому его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с раствором в других концентрациях не известна. Данный препарат не следует смешивать с другими ЛС за исключением перечисленных в разделе «Инструкция по приготовлению раствора для инфузий». Одновременно с введением вориконазола не следует проводить инфузий препаратов крови.

Способ применения и дозы

Препарат Вифенд® не рекомендуется вводить в виде болюсных инъекций (струйно). Скорость инфузии не должна превышать 3 мг/кг/ч в течение 1-3 ч.

Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Взрослые пациенты

Назначение препарата Вифенд® следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь, достигающую 96%, при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.

В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата Вифенд®:

Подбор дозы для внутривенного введения

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Вифенд® для внутривенного введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч. Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, ее снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч.

Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции "трансплантат против хозяина" (ТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались. Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах.

Нарушение функции почек

У больных со средней или тяжелой степенью почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата бетадекса сульфобутилата натрия. Таким больным препарат Вифенд® следует назначать внутрь за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза внутривенного введения превышает потенциальный риск. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь.

Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. Бетадекса сульфобутилат натрия выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.

Нарушение функции печени

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности "печеночных" трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени. Больным с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата Вифенд®, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Больным с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат Вифенд® следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.

Применение у детей

Безопасность и эффективность вориконазола у детей младше 2 лет не установлены.

Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг:

• Насыщающая доза (первые 24 ч): Внутривенно - 9 мг/кг каждые 12 ч. Внутрь - Не рекомендуется.
• Поддерживающая доза (после первых 24 ч): Внутривенно- 8 мг/кг 2 раза в сутки; Внутрь - 9 мг/кг два раза в сутки (максимальная доза 350 мг два раза в сутки).

Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приема препарата Вифенд® следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства.

Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг. Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

У подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела) вориконазол дозируется так же, как для взрослых.

Коррекция дозы

При неадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). В случае, если ребенок не переносит лечение, можно снизить дозу вориконазола с шагом 1 мг/мл (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Препарат Вифенд® выпускается во флаконах для однократного применения. Содержимое флакона восстанавливают, растворяя в 19 мл воды для инъекции, и получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего вориконазол в концентрации 10 мг/мл. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата (см. таблицу) прибавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии (см. ниже) и получают раствор, содержащий вориконазол в концентрациях от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл.

Необходимые объемы концентрата препарата Вифенд® 10 мг/мл:

Препарат Вифенд® лиофилизат для приготовления раствора для инфузий представляет собой стерильный лиофилизат без консерванта, предназначенный для однократного применения. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно. Восстановленный раствор (концентрат) можно хранить не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °С в том случае, если он был приготовлен в контролируемых асептических условиях.

Концентрат можно далее разводить следующими растворами:

• 0,9% раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
• раствор Рингера лактата для внутривенного введения;
• 5% раствор декстрозы и раствор Рингера лактата для внутривенного введения;
• 5% раствор декстрозы и 0,45% раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
• 5% раствор декстрозы для внутривенного введения;
• 5% раствор декстрозы и 0,15% раствор калия хлорида для внутривенного введения;
• 0,45% раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
• 5% раствор декстрозы и 0,9% раствор натрия хлорида для внутривенного введения.

Совместимость вориконазола с другими растворами, помимо указанных выше неизвестна.

Передозировка

Антидот вориконазола не известен. В случае передозировки показана симптоматическая терапия. Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. SBECD (сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина) диализируется с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма.

Условия отпуска из аптек

По рецепту