Уромитексан 100мг/мл 4мл 15 шт. раствор для внутривенного введения

Состав, форма выпуска и упаковка

Раствор - 1 амп.:

• активное вещество: месна 400 мг;
• вспомогательные вещества: динатрия эдетат 1 мг, натрия гидроксид 0,8-5,6 мг, вода для инъекций 3798,2-3793,4 мг (до 4 мл).

По 4 мл в стеклянные ампулы, по 5 ампул в контурную ячейковую упаковку, 3 контурных ячейковых упаковки с инструкцией по применению в картонную коробку.

Описание лекарственной формы

Прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Антидот.

Фармакокинетика

Месна, будучи свободным тиолом, путем самоокисления легко и быстро превращается в дисульфид месны (димесна), являющийся единственным метаболитом. Димесна остается во внутрисосудистом пространстве и быстро транспортируется в почки.

В эпителии почечных канальцев димесна снова восстанавливается до свободного тиолового соединения, которое может вступать в химическую реакцию с токсичными метаболитами оксазафосфоринов в моче.

Уровень связывания месны с белком составляет 69-75 %. Период полувыведения месны и димесны после внутривенного введения разовой дозы 800 мг составляет 0,36 часов и 1,17 часов, соответственно. Выведение (практически полностью осуществляемое почками) начинается сразу после введения препарата.

Экскреция в виде свободного тиола (месны) осуществляется в первые 4 часа после однократного введения препарата, и затем преимущественно в виде дисульфида (димесны). Большая часть препарата выводится почками приблизительно через 8 часов. После введения разовой дозы 800 мг в течение 24 часов примерно 32% введенной дозы выводится почками в виде месны, и 33% от введенной дозы выводится в виде димесны. Плазматический клиренс месны составляет 1,23 л/ч/кг.

Приблизительно 30% внутривенно введенной дозы находится в моче в виде свободного тиола (месны).

Фармакодинамика

Месна является антидотом акролеина, метаболита противоопухолевых стредств из группы оксазафосфоринов (ифосфамид, циклофосфамид), который оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку мочевого пузыря. Защитные свойства месны обусловлены взаимодействием с двойной связью молекулы акролеина, что приводит к образованию стабильного нетоксичного тиоэфира. Уменьшая уротоксические эффекты оксазафосфоринов, месна не ослабляет их противоопухолевого действия. Детальные и широкомасштабные фармакологические и токсикологические исследования продемонстрировали, что месна не обладает специфическими фармакодинамическими свойствами и имеет низкую токсичность. Фармакологическая и токсикологическая инертность месны, вводимой системно, и ее превосходный детоксикационный эффект в эфферентных мочевых путях и мочевом пузыре обусловлены фармакокинетическими свойствами препарата.

Показания к применению

Локальная детоксикация уротоксических эфектов цитостатиков - производных оксазафосфоринов, в т.ч. при введении ифосфамида; при введении оксазафосфоринов в высоких дозах (более 10 мг/кг); у пациентов группы риска - проведенная ранее лучевая терапия на область малого таза, развитие цистита во время предыдущей терапии оксазафосфоринами, заболевания мочевыводящей системы в анамнезе.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к месне, любому компоненту препарата или другим тиоловым соединениям.

Беременность и период грудного вскармливания.

Беременность и лактация, фертильность, детский возраст

Беременность и период грудного вскармливания являются противопоказаниями при лечении цитостатическими препаратами, и, следовательно, месна, скорее всего, не будет применяться в подобных обстоятельствах.

На время лечения вышеуказанными лекарственными препаратами грудное вскармливание следует прекратить.

В исследованиях на животных не установлено эмбриотоксических и тератогенных эффектов месны.

Побочные действия

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 10%); часто (> 1%, < 10%); иногда (> 0.1%, < 1%); редко (> 0.01%, < 0.1%); очень редко (< 0.01%).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, запор, боль в области живота, метеоризм, анорексия.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения. Также наблюдались гранулоцитопения, лейкопения, анемия. Причинная связь этих явлений с Уромитексаном не была установлена, это могло быть обусловлено сопутствующей цитотоксической терапией.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, сонливость, головная боль, раздражительность, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы крови к лицу.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности (кожная сыпь, зуд, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, конъюнктивит, снижение АД, тахикардия, тахипноэ, анафилактоидные реакции, повышение АД, подъем сегмента ST, миалгия, а также повышение активности ряда функциональных печеночных проб).

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Местные реакции: редко - флебит в месте введения, боль и покраснение.

Прочее: часто – артралгия, боль в спине, лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром, фарингит; очень редко - боль в конечностях, повышенная утомляемость, слабость. Также часто наблюдалась пневмония, алопеция. Причинная связь этих явлений с Уромитексаном не была установлена, это могло быть обусловлено сопутствующей цитотоксической терапией.

Взаимодействие с лекарственными средствами и другими веществами

Месна не оказывает влияние на системные эффекты оксазафосфоринов. Клинические исследования продемонстрировали, что применение месны в повышенных дозах не снижает острую и подострую токсичность, патологическое воздействие на лейкоциты и иммуносупрессивную эффективность оксазафосфоринов. В исследованиях на животных с ифосфамидом и циклофосфамидом при различных опухолях также выявлено, что месна не оказывает влияние на противоопухолевую активность данных препаратов.

Месна также не влияет на противоопухолевую эффективность других цитостатиков (например, адриамицин, бисхлорэтилнитрозомочевину (кармустин), метотрексат, винкристин), и не оказывает влияние на терапевтические эффекты других лекарственных препаратов, например таких как сердечные глюкозиды.

Прием пищи не влияет на всасывание и выведение месны почками.

Препарат не совместим с производными платины (например, цисплатином, карбоплатином, хлорметином), в связи с чем месну не следует смешивать в одном растворе с производными платины.

Смешивание месны с эпириубицином приводит к инактивации эпирубицина, чего следует избегать.

Способ применения и дозы

Для того чтобы надлежащим образом защитить пациента от уротоксических эффектов, должна быть введена достаточная доза месны.

Продолжительность лечения препаратом должна соответствовать продолжительности лечения оксазафосфоринами и времени, необходимому для снижения концентрации метаболитов оксазафосфоринов в моче до нетоксичных уровней. Обычно это происходит в течение 8-12 часов после завершения лечения оксазафосфоринами, однако данный диапазон может изменяться в зависимости от режима дозирования оксазафосфоринов. Количество выделяемой мочи необходимо поддерживать на уровне 100мл/ч (как требуется при лечении оксазафосфоринами), также следует проводить мониторинг на предмет возникновения гематурии и протеинурии в течение всего периода лечения. Лекарственные препараты для парентерального введения должны визуально проверяться на наличие посторонних частиц и обесцвечивания до введения.

Любые обесцвеченные, мутные растворы или растворы, содержащие видимые частицы не должны применяться.

При применении ифосфамида или циклофосфамида в очень высоких дозах (болюсное введение)

Месна вводится внутривенно одновременно с введением оксазафосфорина в течение 15-30 минут в дозе, составляющей 20% от разовой дозы оксазафосфорина. Через 4 и 8 часов после первого введения повторно вводят такую же дозу месны. Общая доза месны, таким образом, составляет 60% от разовой дозы оксазафосфорина. Подобным образом месну используют при каждом применении цитотоксических агентов.

При необходимости доза месны может быть увеличена до 40% от разовой дозы оксазафосфорина, вводимой четыре раза с интервалом три часа (0, 3, 6 и 9 часов) (общая доза составляет 160% разовой дозы оксазафосфорина). Указанная большая доза рекомендуется для введения детям, а также пациентам, у которых уротелий может быть поврежден в результате предыдущего лечения оксазафосфоринами или лучевой терапии тазовой области, а также пациентам, для которых стандартная доза месны является недостаточной.

Возможно одновременное введение месны. Первоначально препарат Уромитексан8 следует вводить болюсно в дозе, составляющей 20% общей дозы ифосфамида. Затем месну необходимо ввести в дозе, составляющей 100% разовой дозы ифосфамида в виде 24-часовой инфузии, и в последующем месну следует вводить в дозе, составляющей 60% от разовой дозы ифосфамида в виде 12-часовой инфузии. Общая доза препарата Уромитексан®, таким образом, составит 180% разовой дозы ифосфамида.

Первоначально препарат следует ввести в дозе, составляющей 20% разовой дозы ифосфамида, введенной в первые 24 часа, т.е. необходимо провести болюсное введение препарата в момент начала инфузии ифосфамида. Затем каждую 24-часовую инфузию ифосфамида следует сопровождать 24-часовой инфузией препарата Уромитексан® в дозе, составляющей 100% разовой дозы ифосфамида. После завершения данного цикла инфузии ифосфамида-месны необходимо провести 12-часовую инфузию препаратом Уромитексаг® в дозе, составляющей 60% от конечной дозы 24-часовой инфузии ифосфамида.

Завершающая 12-часовая инфузия месны, после длительной или 24-часовой инфузии ифосфамида, может быть заменена болюсными введениями препарата через 28, 32 и 36 часов от момента старта инфузии ифосфамида. При этом каждое болюсное введение следует проводить в дозе, составляющей 20% от разовой дозы ифосфамида. Лекарственный препарат может быть добавлен в один инфузионный контейнер с ифосфамидом.

При пероральном применении циклофосфамида

Используют тот же режим дозирования месны, указанный при применении циклофосфамида в очень высоких дозах (болюсное введение).

Применение препарата у пациентов детского возраста

Требуется индивидуальное уменьшение интервала между введениями и/или увеличение доз препарата.

Применение препарата у пожилых пациентов

Достоверные данные отсутствуют. Клинические исследования проводились с участием пациентов старше 65 лет и у данной группы пациентов не было отмечено никаких специфичных для указанной возрастной группы нежелательных реакций.

Передозировка

Заметное увеличение тошноты, рвоты и диареи также было выявлено у пациентов, лечившихся оксазафосфориновыми препаратами, получавших 80 мг и более месны на килограмм веса в сутки внутривенно по сравнению с пациентами, получавшими более низкие дозы или лечившихся от обезвоживания.

Специфический антидот для месны не известен.

Меры предосторожности и особые указания

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности были отмечены после введения месны, применявшейся в качестве уропротектора. К таким реакциям относятся различные симптомы со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Кроме того, были отмечены случаи буллезных и язвенных поражений кожи в тяжелой форме и реакции со стороны слизистой оболочки. Считалось, что некоторые реакции были схожи с синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом или экссудативной мультиформной эритемой.

В некоторых случаях реакции со стороны кожи сопровождались следующими симптомами (одним или несколькими): лихорадкой, симптомами со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем (снижением или повышением артериального давления, тахикардией, признаками перимиокардита на электрокардиограмме, гипоксией, бронхоспазмом, тахипноэ, кашлем, кровавой мокротой), симптомами схожими с острой почечной недостаточностью, нарушениями гематологических показателей, повышением активности печеночных ферментов, тошнотой, рвотой, болью в конечностях, суставах и мышцах, недомоганием, стоматитом и конъюнктивитом.

Некоторые реакции проявлялись по типу анафилаксии.

Тиоловые соединения

Месна является тиоловым соединением, т.е. органическим соединением, содержащим сульфгидрильные (SH) группы. Тиоловые соединения обладают некоторым сходством в отношении профиля побочных реакций, включая способность вызвать тяжелые реакции со стороны кожи. К лекарственным препаратам, имеющим тиоловые соединения, относятся амифостин, пеницилламин и каптоприл.

Неизвестно, имеется ли у пациентов, имевших побочные реакции на тиоловый препарат, повышенный риск развития любых или подобных реакций на другое соединение тиоловой группы. Однако при рассмотрении возможности применения другого соединения тиоловой группы у таких пациентов, следует учитывать вероятность повышенного риска развития побочных реакций.

Месна не предотвращает геморрагический цистит у всех пациентов, поэтому, необходимо соответствующим образом следить за состоянием пациентов.

Необходимо следить за поддержанием достаточного количества выделяемой мочи, как того требует лечение оксазафосфоринами.

Содержание натрия

Раствор для внутривенного введения содержит около 59 мг натрия на 400 мг месны. Влияние на лабораторные показатели

На фоне проводимого лечения препаратом месна могут иметь место ложно-положительные реакции при определении наличия кетоновых тел в моче, если анализ основан на реакции нитропруссида натрия в щелочной среде (включая тест-полоски). Добавление ледяной уксусной кислоты может быть использовано для того, чтобы отличить ложно-положительный результат (постепенно исчезающий вишнево-красный цвет) от истинно-положительного результата (усиливающийся красно-фиолетовый цвет).

На фоне проводимого лечения препаратом месна могут возникать ложно-положительные реакции во время скрининговых тестов, основанных на применении реагента Тиллмана для определения содержания аскорбиновой кислоты в моче.

В исследованиях фармакокинетики на здоровых добровольцах, значения креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке были ниже в пробах, взятых через 24 часа после введения месны, по сравнению с пробами, взятыми до введения препарата. Хотя имеющиеся данные являются недостаточными для определения причины данного явления, данный факт можно рассматривать как представляющий значительное влияние на результаты тиолзависимых (например, N-ацетилцистеин) тестов, применяемых для определения креатинфосфокиназы.

В разделе "Побочное действие" приведена подробная информация о влиянии на лабораторные показатели при проведении фармакокинетических исследований.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

У пациентов, находящиеся на лечении месной, могут возникать нежелательные эффекты (в том числе, например, обморок, предобморочное состояние, вялость/сонливость, головокружение и размытость зрения), которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и пользоваться другими механизмами. Решение об управлении транспортными средствами или использовании другими механизмами следует принимать индивидуально в каждом конкретном случае.

Условия хранения

Условия отпуска из аптек

По рецепту