Рисарг 200мг 63 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав, форма выпуска и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой - 1 таб.:

• Действующее вещество: рибоциклиб. Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 200 мг рибоциклиба (в виде сукцината);
• Вспомогательные вещества, наличие которых необходимо учитывать в составе лекарственного препарата: лецитин соевый (см. раздел 4.3, 4.4);
• Ядро таблетки: Целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза низкозамещенная, кросповидон (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный;
• Пленочная оболочка. Оболочка: премикс оболочки белый, премикс оболочки черный, премикс оболочки красный;
• Премикс оболочки белый: поливиниловый спирт (частично гидролизованный), титана диоксид (Е171), тальк, лецитин соевый, камедь ксантановая;
• Премикс оболочки черный: поливиниловый спирт (частично гидролизованный), краситель железа оксид черный (Е172), тальк, лецитин соевый, камедь ксантановая;
• Премикс оболочки красный: поливиниловый спирт (частично гидролизованный), краситель железа оксид красный (Е172), тальк, лецитин соевый, камедь ксантановая.

По 14 или 21 таблетке в блистере из ПТФХЭ/ПВХ и алюминиевой фольги или из ПА/Ал/ПВХ и алюминиевой фольги. По 3 блистера вместе с листком-вкладышем в картонной пачке.

Описание лекарственной формы

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светлого серовато-­фиолетового цвета, со скошенными краями. На одной стороне нанесена гравировка «RIC», на другой - «NVR».

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые средства; ингибиторы протеинкиназ; ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDK)

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры рибоциклиба были изучены у пациентов с распространенным раком после приема внутрь суточных доз от 50 мг до 1200 мг. Здоровые добровольцы получали перорально однократные дозы в диапазоне от 400 мг до 600 мг или повторные дозы 400 мг ежедневно (8 дней).

Абсорбция

После приема внутрь рибоциклиба у пациентов с распространенными солидными опухолями и лимфомами С_mах рибоциклиба в плазме крови достигалась через 1-4 часа (время достижения максимальной концентрации, Т_mах). Наблюдалось небольшое сверхпропорциональное увеличение экспозиции (С_mах и AUC) рибоциклиба в изучаемом диапазоне доз (от 50 мг до 1200 мг).

После повторного приема 1 раз/сут равновесное состояние обычно достигалось через 8 дней, рибоциклиб аккумулировал со средним геометрическим отношением, составляющим 2,51 (диапазон: от 0,972 до 6,40).

Влияние пищи

По сравнению с приемом натощак, прием внутрь рибоциклиба в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, в однократной дозе 600 мг с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира, не оказывает влияния на скорость и степень всасывания рибоциклиба (С_mах среднее геометрическое отклонение: 1,00; 90% ДИ: 0,898, 1,11; AUC_inf СГО: 1,06; 90% ДИ: 1,01, 1,12).

Распределение

Связывание рибоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло приблизительно 70% и не зависело от концентрации (от 10 нг/мл до 10 000 нг/мл).

Рибоциклиб равномерно распределялся между эритроцитами и плазмой крови со средним отношением кровь/плазма in vivo 1,04.

По данным анализа популяционной фармакокинетики кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составлял 1090 л.

Биотрансформация

В исследованиях in vitro и in vivo показано, что у человека рибоциклиб подвергается экстенсивному метаболизму в печени главным образом при участии изофермента CYP3A4. После приема рибоциклиба внутрь в однократной дозе 600 мг [¹⁴С] у человека пути первичного метаболизма рибоциклиба включали окисление (деалкилирование, С и/или N-оксигенацию, окисление (-2Н)) и их комбинации. Первичные метаболиты рибоциклиба подвергались конъюгации путем N-ацетилирования, сульфатирования, связывания с цистеином, гликозилирования и глюкуронизации. Рибоциклиб был основным фармакологически активным соединением, присутствующим в плазме крови (43,5%). Основные циркулирующие метаболиты: метаболит М13 (CCI284, N-гидроксилирование), М4 (LEQ803, N-деметилирование) и M1 (вторичная глюкуронизация), на каждое представленное соединение приходилось 9,39%, 8,60% и 7,78% общей радиоактивности и 21,6%, 19,8% и 17,9% экспозиции рибоциклиба соответственно. Клиническая активность (фармакологические свойства и безопасность) рибоциклиба была преимущественно обусловлена неизмененным веществом, при этом циркулирующие метаболиты не имели существенного значения.

Рибоциклиб подвергался экстенсивному метаболизму, количество неизмененного вещества составляло 17,3% и 12,1% в кале и моче соответственно. Метаболит LEQ803 в значительном количестве определялся в кале, его количество составляло 13,9% и 3,74% принятой дозы в кале и моче соответственно. Другие метаболиты определялись и в кале, и в моче в небольших количествах (≤ 2,78% принятой дозы).

Элиминация

В равновесном состоянии при применении дозы 600 мг у пациентов с распространенным раком геометрическое среднее значение эффективного периода полувыведения из плазмы крови (на основании соотношения аккумуляции) составляло 32,0 часа (63% CV) и геометрическое среднее значение кажущегося клиренса (CL/F) при приеме внутрь составляло 25,5 л/ч (66% CV).

Геометрическое среднее значение кажущегося конечного периода полувыведения рибоциклиба из плазмы крови (Т_1/2) находится в пределах от 29,7 до 54,7 часов и геометрическое среднее значение CL/F рибоциклиба в диапазоне от 39,9 до 77,5 л/ч при дозе 600 мг во всех исследованиях у здоровых добровольцев.

Рибоциклиб выводится главным образом через кишечник и в небольшой степени почками. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после приема однократной дозы [¹⁴С] рибоциклиба, 91,7% общей введенной радиоактивной дозы определялось в течение 22 дней; в основном выведение происходило через кишечник (69,1%), 22,6% дозы выводилось почками.

Линейность/нелинейность

Сверхпропорциональное увеличение экспозиции (С_mах и AUC) рибоциклиба наблюдалось как после однократного приема, так и после приема повторных доз в диапазоне от 50 мг до 1200 мг. Анализ данных ограничивается малым размером выборки в большинстве когорт, получающих определенные дозы, с наибольшим количеством данных, поступающих из когорты, получавшей дозу 600 мг.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с раком молочной железы и нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 438 пациентов с распространенным раком и нормальной функцией почек (абсолютная скорость клубочковой фильтрации (СКФ)≥ 90 мл/мин/1,73 м²), 488 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (аСКФ от 60 до < 90 мл/мин/1,73 м²) и 113 пациентов с нарушением функции почек средней степени (аСКФ от 30 до < 60 мл/мин/1,73 м²), нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести не влияют на экспозицию рибоциклиба.

При оценке влияния почечной недостаточности на фармакокинетику рибоциклиба в дозе 400 мг/сут в исследовании нарушений функции почек среднее геометрическое значение AUC_inf (геометрический коэффициент вариации (%CV), пn) составило 4100 нг х ч/мл (53,2%, 14), 10900 нг х ч/мл (38,1%, 7), 13600 нг х ч/мл (20,9%, 3), максимальная концентрация в плазме крови С_mах (геометрический%CV, n) достигла 234 нг/мл (58,5%, 14), 538 нг/мл (43,3%, 7), 593 нг/мл (11,3%, 3) для групп пациентов с нормальной функцией почек (14 пациентов, абсолютная СКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м²), с нарушением функции почек тяжелой степени (7 пациентов, абсолютная СКФ от 15 до < 3 0 мл/мин/1,73 м²) и с терминальной стадией почечной недостаточности (3 пациента, абсолютная СКФ < 15 мл/мин/1,73 м²), соответственно.

Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени AUC_inf увеличивалась в 2,67 раза, С_mах - в 2,30 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. На основании данного исследования, для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени рекомендованная начальная доза рибоциклиба составляет 200 мг.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) и распространенным или метастатическим раком молочной железы коррекция дозы не требуется; коррекция дозы необходима у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью), рекомендуется начальная доза 400 мг.

По данным фармакокинетического исследования у пациентов с нарушением функции печени, нарушение функции печени легкой степени не влияет на экспозицию рибоциклиба. Средняя экспозиция рибоциклиба увеличивалась менее чем в 2 раза у пациентов с нарушениями функции печени средней (СГО: 1,44 для С_mах; 1,28 для AUC_inf) и тяжелой степени тяжести (СГО: 1,32 для C_max; 1,29 для AUC_inf). По данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал 160 пациентов с распространенным раком молочной железы и нормальной функцией печени и 47 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести, нарушения функции печени легкой степени не влияли на экспозицию рибоциклиба, что подтверждает данные специальных исследований у пациентов с нарушениями функции печени.

Влияние возраста, пола и расы

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, масса тела, пол и расовая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на системную экспозицию рибоциклиба, при котором могла бы потребоваться коррекция дозы.

Пациенты пожилого возраста

Из 334 пациентов, которые получали рибоциклиб в исследовании III фазы (в группе, получавшей рибоциклиб плюс летрозол), 150 (44,9%) пациентов были в возрасте ≥ 65 лет и 35 (10,5%) пациентов были в возрасте ≥ 75 лет. Не наблюдалось существенных различий в отношении безопасности и эффективности рибоциклиба между этими пациентами и пациентами более молодого возраста.

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты

In vitro рибоциклиб подавлял фосфорилирование белка Rb, что приводило к остановке клеточного цикла в фазе G1, снижению пролиферации и старению клеток в моделях рака молочной железы. In vivo монотерапия рибоциклибом в хорошо переносимых дозах вызывала регрессию опухоли, коррелируя с ингибированием фосфорилирования белка Rb.

В исследованиях in vivo с использованием моделей с полученным от пациента ксенотрансплантатом положительного по рецепторам эстрогена рака молочной железы комбинация рибоциклиба и ингибиторов ароматазы (например, летрозола) приводила к более выраженному ингибированию опухолевого роста по сравнению с каждым препаратом в отдельности. При применении у пациентов рибоциклиб также может быть иммуномодулятором, снижающим количество регуляторных Т-лимфоцитов и относительный уровень CD3+ Т-лимфоцитов. После прекращения применения препарата возобновление опухолевого роста отмечалось через 33 дня. Кроме того, оценивалась противоопухолевая активность комбинации рибоциклиба в сочетании с фулвестрантом в исследованиях in vivo у иммунодефицитных мышей, несущих ксенотрансплантаты эстроген-обогащенного рака молочной железы ZR751. Комбинация рибоциклиба и фулвестранта приводила к полному ингибированию опухолевого роста.

По данным биохимического анализа рибоциклиб ингибирует ферментные комплексы СDК4/циклин-D1 и СDК6/циклин-D3 в концентрации 0,01 (4,3 нг/мл) и 0,039 мкмоль/л (16,9 нг/мл), которая обеспечивает 50% ингибирование (IC₅₀) соответственно.

В исследованиях на клеточных линиях рибоциклиб ингибирует СDК4/6-опосредованное фосфорилирование белка Rb при средней IC₅₀, составляющей 0,06 мкмоль/л (26 нг/мл). Рибоциклиб останавливает прогрессию клеточного цикла в фазе G1/S при средней IC₅₀, составляющей 0,11 мкмоль/л (47,8 нг/мл) (определено методом проточной цитометрии). Рибоциклиб также ингибирует пролиферацию клеток при значении IC₅₀, составляющем 0,8 мкмоль/л (34,8 нг/мл) (оценено по степени интеркаляции бромодезоксиуридина (BrdU)).

Сходные значения IC₅₀, полученные при анализах целевой модуляции, клеточного цикла и пролиферативной активности подтверждают, что блокада фосфорилирования белка Rb рибоциклибом непосредственно приводит к остановке перехода клеточного цикла из G1-фазы в S-фазу с последующим ингибированием пролиферации клеток. При анализе на панели клеточных линий рака молочной железы с известным статусом рецепторов эстрогена (ER), рибоциклиб демонстрировал более высокую эффективность в отношении клеточных линий с ER-положительным статусом, чем с ER-отрицательным.

Электрофизиология сердца

Для оценки влияния рибоциклиба на интервал QTc у пациентов с распространенным раком были собраны серии электрокардиограмм (ЭКГ), проведенных трижды после применения однократной дозы при достижении равновесного состояния. Анализ взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики проводился, в общей сложности, у 997 пациентов, получавших лечение рибоциклибом в диапазоне доз от 50 до 1200 мг, включая 193 пациентов, получавших лечение рибоциклибом в дозе 600 мг. Данный анализ позволил предположить, что рибоциклиб вызывал зависимое от концентрации увеличение интервала QTc.

У пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы после приема рибоциклиба в рекомендуемой дозе 600 мг в комбинации с ингибиторами ароматазы или фулвестрантом рассчитанное среднее изменение QTcF относительно исходного значения составляло 22,00 мс [90% ДИ: 20,56, 23,44] и 23,7 мс [90% ДИ: 22,31, 25,08], соответственно, по сравнению с 34,7 мс [90% ДИ: 31,64, 37,78] для комбинации рибоциклиба с тамоксифеном при геометрическом среднем значении С_mах в равновесном состоянии (см. раздел 4.4).

Препарат Рисарг® оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо- контролируемом многоцентровом клиническом исследовании III фазы при лечении женщин в постменопаузе с положительным по гормональному рецептору, HER2- отрицательным, распространенным раком молочной железы, которые ранее не получали терапию по поводу прогрессирующего заболевания, в комбинации с летрозолом по сравнению с летрозолом по отдельности.

В общей сложности 668 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Рисарг® 600 мг и летрозола (n = 334) или плацебо и летрозола (n = 334) и стратифицированы в зависимости от наличия метастазов в печени и/или легких (да [n = 292 (44%)]) или нет [n = 376 (56%)]). Демографические и исходные характеристики заболевания были сбалансированы и сопоставимы между исследуемыми группами. Препарат Рисарг® назначали внутрь в дозе 600 мг в сутки в течение 21 дня подряд с последующим перерывом в лечении на 7 дней в комбинации с летрозолом 2,5 мг один раз в сутки в течение 28 дней. Пациентам не разрешалось переходить с плацебо на препарат Рисарг® во время исследования или после прогрессирования заболевания.

Медиана возраста пациентов, включенных в это исследование, составляла 62 года (диапазон от 23 до 91 года). 44,2% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, в том числе 69 пациентов старше 75 лет. Включенные пациенты были европеоидной расы (82,2%), монголоидной расы (7,6%) и негроидной расы (2,5 %). У всех пациентов общесоматический статус по шкале ECOG был равен 0 или 1. В группе препарата Рисарг® 46,6% пациентов получали химиотерапию в неоадъювантном или адъювантном режиме, 51,3% получали антигормональную терапию в неоадъювантном или адъювантном режиме до начала исследования. 34,1% пациентов имели статус de novo. У 22,0% пациентов было заболевание только костей, а у 58,8% пациентов - заболевание внутренних органов. Пациенты, ранее получавшие (нео)адъювантную терапию анастрозолом или летрозолом, должны были завершить эту терапию по крайней мере за 12 месяцев до рандомизации в исследование.

Первичный анализ

Первичная конечная точка исследования была достигнута в ходе запланированного промежуточного анализа, проведенного после достижения 80% целевых явлений выживаемости без прогрессирования (ВВП) с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей на лечение (RECIST в. 1.1), основанных на оценке исследователя в полной популяции (все рандомизированные пациенты) и подтвержденных заслепленной независимой центральной рентгенологической оценкой.

Результаты оценки эффективности продемонстрировали статистически значимое увеличение ВВП у пациентов, получавших препарат Рисарг® совместно с летрозолом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо совместно с летрозолом, в популяции полного анализа (отношение рисков 0,556, 95% ДИ: 0,429, 0,720, односторонний стратифицированный логранговый критерий, значение р 0,00000329) с клинически значимым терапевтическим эффектом.

Показатели общего состояния здоровья/качества жизни (КЖ) не выявили значимой разницы между группой, получавшей Рисарг® + летрозол, и группой, получавшей плацебо + летрозол.

Более подробное обновление данных по эффективности (по состоянию на 2 января 2017 г.) представлено в таблицах 10 и 11.

Медиана ВБП составила 25,3 месяца (95% ДИ: 23,0, 30,3) у пациентов, получавших рибоциклиб + летрозол, и 16,0 месяцев (95% ДИ: 13,4, 18,2) у пациентов, получавших плацебо + летрозол. По оценкам, у 54,7% пациентов, получавших рибоциклиб + летрозол, прогрессирование заболевания не наблюдалось через 24 месяца по сравнению с 35,9% в группе плацебо + летрозол.

Показания к применению

Препарат Рисарг® показан к применению у взрослых для лечения положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) местнораспространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом в качестве начальной гормональной терапии или у женщин, получавших гормональную терапию ранее.

Для женщин в пре-, перименопаузе, а также у мужчин применение комбинированного режима эндокринной терапии необходимо сочетать с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).

Противопоказания к применению

• Гиперчувствительность к рибоциклибу, арахису, сое или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Беременность (см. раздел 4.6).
• Период грудного вскармливания (см. раздел 4.6).

Беременность и лактация, фертильность, детский возраст

Беременность

Применение при беременности противопоказано (см. раздел 4.3).

Лактация

Применение в период грудного вскармливания противопоказано (см. раздел 4.3).

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использование эффективных методов контрацепции (вероятность возникновения беременности < 1%) во время терапии препаратом Рисарг® и не менее чем в течение 21 дня после окончания приема препарата. До начала лечения препаратом Рисарг® следует провести тест на возможную беременность.

Фертильность

Не имеется достаточных клинических данных о влиянии препарата Рисарг® на фертильность. Потенциальное влияние препарата Рисарг® на фертильность мужчин и женщин неизвестно. По данным исследований на животных препарат Рисарг® может нарушать фертильность у мужчин с сохраненным репродуктивным потенциалом.

Побочные действия

Резюме профиля безопасности

Общая оценка профиля безопасности основана на объединенном анализе данных, полученных у 1065 пациентов с HR-положительным и НЕК2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы, в котором 582 пациента получали препарат Рисарг® в сочетании с ингибитором ароматазы, 483 пациента получали препарат Рисарг® в комбинации с фулвестрантом.

Медиана продолжительности терапии препаратом Рисарг® в рамках объединенного анализа данных клинических исследований III фазы составляла 19,2 месяцев, при этом 61,7% пациентов получали данное лечение ≥ 12 месяцев.

В рамках исследований III фазы уменьшение дозы в связи с развитием нежелательных реакций, независимо от причины их возникновения, имело место у 39,5% пациентов, получавших препарат Рисарг® независимо от типа препарата (ов) в комбинации, и у 4,3% пациентов, получавших плацебо. Об окончательном досрочном прекращении лечения, обусловленном HP, сообщалось у 8,7% пациентов, получавших препарат Рисарг® в сочетании с ингибитором ароматазы/фулвестрантом, и у 3,1% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми HP, которые привели к досрочному прекращению лечения препаратом Рисарг® в сочетании с любым препаратом исследуемых комбинаций, были повышение активности АЛТ (4,5%), повышение активности ACT (2,5%) и рвота (1,1%).

В объединенном анализе трех исследований III фазы о летальных исходах на фоне лечения сообщалось в 22 случаях (2,1%) у пациентов, получавших лечение препаратом Рисарг® в комбинации с ингибитором ароматазы/фулвестрантом, по сравнению с 16 случаями (2,0%) у пациентов, получавших лечение плацебо в сочетании с любым препаратом исследуемых комбинаций. Исключая наиболее частую причину летального исхода - прогрессирование заболевания, были репортированы 3 летальных исхода при лечении препаратом Рисарг® в любой комбинации. Причиной смертельных исходов являлись: развитие острого респираторного дистресс-синдрома, развитие острой дыхательной недостаточности и внезапная смерть (у пациента с гипокалиемией III степени и удлинением интервала QT II степени, которое в тот же день регрессировало до I степени, об обоих симптомах сообщалось в 10-тидневный период перед смертью пациента). Несмотря на то, что было два случая нарушения дыхания, только один был подтверждён, как связанный с проводимой терапией.

Наиболее частыми НЛР в рамках объединенных исследований III фазы (о которых сообщалось с частотой ≥ 20% и частота которых в группе пациентов, получавших лечение препаратом Рисарг®, превышала частоту в группе пациентов, получавших лечение плацебо) были нейтропения, инфекции, тошнота, утомляемость, диарея, лейкопения, рвота, головная боль, запор, алопеция, кашель, кожная сыпь, боль в спине, анемия и отклонения от нормы показателей функциональных тестов печени.

Наиболее частыми HP 3/4 степени в рамках объединенных исследований (о которых сообщалось с частотой ≥ 2% и частота которых в группе пациентов, получавших лечение препаратом Рисарг®, превышала частоту в группе пациентов, получавших лечение плацебо) были нейтропения, лейкопения, отклонения от нормы функциональных тестов печени, лимфопения, инфекции, боль в спине, анемия, утомляемость, гипофосфатемия и рвота.

Кроме того, безопасность препарата Рисарг® в комбинации с летрозолом была оценена у мужчин (n = 39) в открытом многоцентровом клиническом исследовании (COMPLEEMENT-1) при лечении пациентов с HR-положительным, НЕR2-отрицательным распространенным раком молочной железы, которые ранее не получали гормональную терапию по поводу распространенного заболевания. Медиана продолжительности воздействия препарата Рисарг® составила 20,8 месяцев (диапазон: от 0,5 до 30,6 месяцев).

Нежелательные реакции, возникшие у мужчин, получавших препарат Рисарг® совместно с летрозолом и гозерелином или лейпролидом, были аналогичны тем, которые возникали у женщин, получавших препарат Рисарг® в комбинации с эндокринной терапией.

Табличное резюме нежелательных реакций

HP в клинических исследованиях III фазы у пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы (Таблицы 7-8) сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Частота встречаемости оценивалась следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В пределах каждой частотной категории HP распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Таблица 7 Нежелательные лекарственные реакции основанные на объединенном наборе данных клинических исследований III фазы у пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы

Взаимодействие с лекарственными средствами и другими веществами

Метаболизм рибоциклиба осуществляется преимущественно посредством изофермента CYP3A. In vivo рибоциклиб представляет собой обратимый и зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A. Поэтому лекарственные препараты, которые влияют на ферментативную активность изофермента CYP3A, способны изменять фармакокинетику рибоциклиба.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию рибоциклиба в плазме крови

При одновременном применении сильного ингибитора изофермента CYP3A4 ритонавира и рибоциклиба отмечалось увеличение экспозиции рибоциклиба в однократной дозе 400 мг у здоровых добровольцев в 3,21 раза. Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование (РВРК), при одновременном применении ритонавира (100 мг два раза в сутки) показало, что равновесные С_mах и AUC_0-24ч рибоциклиба (400 мг один раз в сутки) увеличиваются в 1,29 и 1,47 раза, соответственно, у пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы.

Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов изофермента CYP3A, включая (но не ограничиваясь) следующие лекарственные средства: кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил и вориконазол. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств с менее выраженной способностью ингибировать изофермент CYP3A, необходимо также контролировать НЛР у пациентов.

При невозможности избежать одновременного приема препарата Рисарг® с сильным ингибитором изофермента CYP3A у пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы, получающих препарат Рисарг® в дозе 600 мг, следует снизить дозу препарата Рисарг® до 400 мг. Клинические данные по коррекции этой дозы отсутствуют.

У пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы при отмене сильного ингибитора прием препарата Рисарг® следует возобновить (по прошествии по меньшей мере 5-кратного периода полувыведения сильного ингибитора изофермента CYP3A) в дозе, применяемой до начала приема сильного ингибитора изофермента CYP3A. Рекомендуемая коррекция дозы не может быть оптимальной для всех пациентов из-за межиндивидуальной вариабельности, поэтому рекомендуется тщательный контроль HP. При проявлениях, связанных с токсичностью препарата Рисарг®, дозу следует изменить, или временно отменить лечение до разрешения признаков токсичности препарата.

Пациента следует проинформировать о необходимости избегать употребления в пищу грейпфрутов или грейпфрутового сока и всех продуктов, известных как ингибиторы изофермента CYP3A и способных увеличивать воздействие рибоциклиба.

Лекарственные средства, которые могут понижать концентрацию рибоциклиба в плазме крови

При одновременном применении у здоровых добровольцев сильного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина и рибоциклиба экспозиция последнего в плазме крови снижалась на 89%. Следует избегать одновременного применения сильных индукторов изофермента CYP3A, включая (но не ограничиваясь) следующие лекарственные средства: фенитоин, рифампицин, карбамазепин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Необходимо рассмотреть возможность одновременного применения альтернативных лекарственных средств, с отсутствующей или выраженной минимально способностью вызывать индукцию изофермента CYP3A.

Влияние умеренного индуктора CYP3A4 на воздействие рибоциклиба не изучалось.

РВРК показала, что умеренный индуктор CYP3A (эфавиренз) может снижать С_max и AUC рибоциклиба в равновесном состоянии на 48% и 68%, соответственно, у пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы при дозе рибоциклиба 600 мг. Совместное применение умеренных индукторов CYP3A4 может привести к снижению воздействия и, следовательно, к риcку снижения эффективности, особенно у пациентов, принимающих рибоциклиб в дозе 400 или 200 мг один раз в сутки.

Лекарственные средства, концентрацию в плазме крови которых может изменять рибоциклиб

При одновременном применении у здоровых добровольцев субстрата изофермента CYP3A4 мидазолама с многократными дозами препарата Рисарг® (400 мг) экспозиция мидазолама увеличивается на 280% (в 3,80 раз) по сравнению с приемом только мидазолама. Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование (РВРК) позволяет предположить, что применение препарата Рисарг® в клинической дозе 600 мг, как ожидается, увеличит системную экспозицию (AUC) мидазолама в 5,2 раза.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Рисарг® и субстратов изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом. Может потребоваться уменьшение дозы чувствительного субстрата изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом, включая (но, не ограничиваясь) следующими препаратами: алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, так как рибоциклиб обладает способностью увеличивать их экспозицию.

При одновременном применении у здоровых добровольцев субстрата изофермента CYP1A2 кофеина с многократными дозами препарата Рисарг® (400 мг) экспозиция кофеина увеличивалась на 20% (в 1,20 раза), по сравнению с приемом только кофеина. В клинически значимой дозе 600 мг, моделирование с использованием РВРК-моделей позволило предсказать лишь слабое ингибирующее влияние рибоциклиба на субстраты изофермента CYP1A2 (увеличение AUC < в 2 раза).

Лекарственные средства, являющиеся субстратами переносчиков

Исследования in vitro показали, что рибоциклиб в клинически значимых концентрациях обладает низким потенциалом ингибирования активности лекарственных переносчиков Р-гликопротеина, ОАТ1/3, ОАТР1В1/ВЗ, МАТЕ2К и ОСТ1. В клинических концентрациях рибоциклиб способен ингибировать белок резистентности рака молочной железы (BCRP), ОСТ2, МАТЕ1 и человеческий BSEP.

Пищевые взаимодействия

Препарат Рисарг® можно принимать с пищей или натощак.

По сравнению с приемом натощак, применение рибоциклиба в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в однократной дозе 600 мг с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира не оказывает влияния на скорость и степень всасывания рибоциклиба (среднее геометрическое отклонение (СГО) максимальной концентрации в плазме крови (С_mах): 1,00; 90% доверительный интервал (ДИ): 0,898,1,11; AUC_inf CГO: 1,06; 90% ДИ: 1,01, 1,12).

Лекарственные средства, влияющие на pH желудочного сока

Рибоциклиб характеризуется высокой растворимостью при pH 4,5 или ниже и в биологической среде (при pH 5,0 и 6,5). Одновременное применение препарата Рисарг® с лекарственными средствами, повышающими pH желудка, не оценивалось в клинических исследованиях; однако ни при популяционном фармакокинетическом анализе, ни при моделировании с использованием РВРК-моделей нарушения всасывания рибоциклиба не наблюдалось.

Прогнозируемое лекарственное взаимодействие

Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, которые способны удлинять интервал QT

Следует избегать одновременного применения препарата Рисарг® с лекарственными препаратами с известной способностью удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства. Следует избегать одновременного применения следующих антиаритмических препаратов (включая, но не ограничиваясь): амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол; других лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (включая, но не ограничиваясь): хлорохин, галофантрин, кларитромицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, азитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид и ондансетрон внутривенно вводимый. Не рекомендуется применять препарат Рисарг® в сочетании с тамоксифеном (см. раздел 4.4).

Несовместимость

Не применимо.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Рисарг® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Препарат Рисарг® можно принимать с пищей или натощак (см. раздел 4.5 Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия).

У женщин в пре-, перименопаузе, а также у мужчин, препарат Рисарг® необходимо применять совместно с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) в соответствии с местными стандартами клинической практики.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Рисарг® составляет 600 мг (3 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 200 мг) внутрь 1 раз в сутки в течение 21 дня с последующим перерывом в приеме препарата в течение 7 дней. Полный цикл составляет 28 дней.

Информация о дозах и применении ингибитора ароматазы представлена в соответствующей инструкции по медицинскому применению препарата.

У пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы при совместном применении с препаратом Рисарг® рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки в течение 28-дневного цикла. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению летрозола.

У пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы при совместном применении с препаратом Рисарг® рекомендуемая доза фулвестранта составляет 500 мг внутримышечно в дни 1, 15, 29 и затем раз в месяц. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению фулвестранта.

Пациенты с распространенным или метастатическим раком молочной железы должны получать дозу препарата Рисарг® и ингибитора ароматазы примерно в одно и то же время каждый день, предпочтительно утром.

Пропуск дозы

При возникновении рвоты у пациента после применения препарата Рисарг® или при пропуске очередного приема, не следует принимать дополнительную дозу препарата в этот день. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время.

Коррекция дозы необходима у пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы и нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью соответственно), рекомендованная начальная доза доставляет 400 мг.

Применение препарата Рисарг® у пациентов с раком молочной железы с нарушением функции печени средней и тяжелой степени не изучалось.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Рисарг® у пациентов в возрасте младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Необходимо принимать препарат Рисарг® ежедневно в одно и то же время, предпочтительно утром. Применение препарата Рисарг® не зависит от приема пищи.

Таблетки следует проглатывать целиком (не разжевывать, не разламывать и не делить перед проглатыванием). Не следует принимать поврежденные таблетки (разломанные, с трещинами или другими признаками повреждения).

Передозировка

Сообщения о случаях передозировки препаратом Рисарг® у человека ограничены.

В случае передозировки показана поддерживающая и симптоматическая терапия.

Меры предосторожности и особые указания

Нейтропения

Степень тяжести нейтропении зависит от концентрации рибоциклиба. Врачи должны проинформировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать о любой лихорадке (см. раздел 4.8 «Нежелательные реакции»).

У пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы, получающих препарат Рисарг® в сочетании с ингибитором ароматазы/фулвестрантом (+/- ГнРГ) в клинических исследованиях III фазы, наиболее частой НЛР была нейтропения (75,4%), и снижение количества нейтрофилов (на основании лабораторных данных) 3 или 4 степени отмечалось у 62,0% пациентов.

Среди пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдалась нейтропения 2, 3 или 4 степени в клинических исследованиях III фазы, медиана времени до развития нейтропении 2, 3 или 4 степени составляла 17 дней. Медиана времени до разрешения нейтропении ≥ 3 степени (до нормализации или уменьшения до < 3 степени) составляла 12 дней в группе лечения препаратом Рисарг® в любой исследуемой комбинации. У пациентов, получающих препарат Рисарг® в клинических исследованиях III фазы, у 1,7% пациентов отмечалось развитие фебрильной нейтропении.

Перед началом терапии препаратом Рисарг® следует проводить общий анализ крови (ОАК). Необходим контроль ОАК каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями.

При тяжелой нейтропении может потребоваться временная отмена приема препарата Рисарг®, уменьшение дозы или полная отмена препарата (см. разделы 4.2 и 4.8). У пациентов с развитием нейтропении 1 или 2 степени коррекция дозы препарата Рисарг® не требуется. У пациентов с развитием нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение препарата Рисарг® до восстановления до ≤ 2 степени, и затем возобновить в той же дозе. При повторном развитии нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение препарата Рисарг® до восстановления показателя, затем возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

У пациентов с фебрильной нейтропенией 3 степени (АЧН от 500 до < 1000/мм³ с единственным эпизодом лихорадки > 38,3 °С (или) выше 38°С в течение более 1 часа и/или с одновременным развитием инфекции), или у пациентов с развитием нейтропении 4 степени, применение препарата Рисарг® следует временно отменить до восстановления нейтропении ≤ 2 степени, затем следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

Гепатобилиарная токсичность

В ходе клинических исследований III фазы у пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы наблюдалось повышение активности трансаминаз.

У пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы сообщалось об увеличении активности АЛТ (11,2% против 1,7%) и активности ACT (7,8% против 2,1%) 3 или 4 степени в группах пациентов, применявших препарат Рисарг® в сочетании с любой исследуемой комбинацией, и в группе плацебо в сочетании с любой исследуемой комбинацией соответственно. Сообщалось о повышении активности АЛТ (2,0% и 0,2%) и ACT (1,1% и 0,1%) 4-й степени в группах, применявших препарат Рисарг® совместно с любой комбинацией и плацебо совместно с любой комбинацией, соответственно.

В клинических исследованиях III фазы при терапии препаратом Рисарг® в комбинации с ингибитором ароматазы/фулвестрантом (+/- ГнРГ) увеличение активности АЛТ или активности ACT 3 или 4 степени наблюдалось в 70,9% (90/127) случаев в течение первых 6 месяцев лечения. В большинстве случаев увеличение активности АЛТ и ACT наблюдалось без повышения концентрации билирубина. Среди пациентов с увеличением активности АЛТ/АСТ 3 или 4 степени медиана времени до развития этой реакции составляла 92 дня в группе лечения препаратом Рисарг® в любой исследуемой комбинации. Медиана времени до разрешения этой реакции (до нормализации или ≤ 2 степени) составляла 21 день в группе лечения препаратом Рисарг® в комбинации с ингибитором ароматазы/фулвестрантом (+/- аГнРГ). Одновременное повышение активности АЛТ или активности ACT более чем в три раза выше ВГН и концентрации общего билирубина более чем в два раза выше ВГН, с нормальной концентрацией щелочной фосфатазы и при отсутствии холестаза наблюдалось у 6 пациентов (1,2%) пациентов (4 пациента в постменопаузе при приеме комбинации препарата Рисарг® с ингибиторами ароматазы и 2 пациента в постменопаузе при приеме комбинации препарата Рисарг® с фулвестрантом; у всех пациентов происходила нормализация показателей в течение 154 и 532 дней, соответственно, после отмены препарата). При приеме препарата Рисарг® в сочетании с ингибиторами ароматазы/фулвестрантом + аГнРГ у женщин в пременопаузе подобных случаев не наблюдалось.

ФТП следует проводить до начала терапии препаратом Рисарг® у пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы. Контроль ФТП проводят каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, и затем в соответствии с клиническими показаниями.

При выраженном повышении активности трансаминаз может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена препарата Рисарг® (см. раздел 4.2).

Рекомендации для пациентов с исходным повышением активности АСТ/АЛТ ≥ 3 степени не установлены.

Для пациентов с увеличением активности ACT и/или АЛТ по сравнению с исходным уровнем (до начала лечения) без повышения концентрации общего билирубина (ОБ) более 2 х ВГН представлены следующие изменения дозы и указания по применению:

• При 1 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от > ВГН до З х ВГН) коррекция дозы препарата Рисарг® не требуется.
• У пациентов с исходными значениями, соответствующими < 2 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от < ВГН до 3 х ВГН) - если развивается 2 степень (повышение активности ACT и/или АЛТ от > 3 до 5 х ВГН), препарат Рисарг® следует временно отменить до снижения значений АЛТ и/или ACT ≤ исходной степени, затем применение препарата Рисарг® следует возобновить в той же дозе. Если 2 степень развивается повторно, следует возобновить применение препарата Рисарг® в дозе, сниженной до следующего уровня.
• У пациентов с исходными значениями, соответствующими 2 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от > 3 до 5 х ВГН) - если 2 степень сохраняется, то временная отмена препарата Рисарг® не требуется.
• У пациентов с развитием 3 степени (повышение активности АЛТ и/или ACT от > 5 до 20 х ВГН) - применение препарата Рисарг® следует временно отменить до значений ≤ исходной степени, затем применение следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. Если 3 степень развивается повторно, то препарат следует отменить.
• У пациентов с развитием 4 степени (повышение активности АЛТ и/или ACT > 20 х ВГН) препарат Рисарг® следует отменить.

Для пациентов с сочетанием повышения активности ACT и/или АЛТ вместе с повышением концентрации общего билирубина при отсутствии холестаза, следующие изменения дозы и указания по применению:

• У пациентов при концентрации общего билирубина > 2 х ВГН на фоне активности АЛТ и/или ACT > 3 х ВГН, независимо от исходной степени токсичности, препарат Рисарг® следует отменить.

Удлинение интервала QT

Следует избегать применения препарата Рисарг® у пациентов, которые уже имеют или у которых есть значительный риск возникновения удлинения интервала QTc. Сюда входят пациенты, имеющие:

• Удлинение интервала QT
• Неконтролируемые или серьезные заболевания сердца, включая недавний инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию и брадиаритмию.
• Нарушения электролитного обмена.

Следует избегать применения препарата Рисарг® в комбинации с препаратами, которые известны своей способностью удлинять интервал QTc, и/или сильными ингибиторами CYP3A, поскольку это может привести к клинически значимому удлинению интервала QTcF (см. разделы 4.2 «Режим дозирования и способ применения» и 4.5 «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»). Согласно результатам исследования MONALEESA-7 (Е2301), препарат Рисарг® не рекомендуется применять в комбинации с тамоксифеном.

В исследованиях III фазы обзор данных ЭКГ пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы, получивших терапию препаратом Рисарг® в дозе 600 мг в сочетании с любой исследуемой комбинацией показал, что у 15 пациентов (1,4%) значение QTcF после исходного уровня составляло > 500 мс, у 61 пациента (5,8%) отмечалось увеличение интервала QTcF > 60 мс от исходного уровня. О случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт» не сообщалось.

При приеме комбинации препарата Рисарг® с ингибиторами ароматазы/тамоксифеном и ГнРГ у пациентов в пременопаузе наблюдаемое среднее увеличение QTcF от базовой линии было приблизительно на 10 мс выше в подгруппе плацебо в сочетании с тамоксифеном по сравнению с подгруппой плацебо в сочетании с нестероидными ингибиторами ароматазы. Таким образом, тамоксифен способствует риску удлинения интервала QTcF, что может вносить вклад в значение интервала QTcF при приеме комбинации рибоциклиба с тамоксифеном. Отмечалось увеличение интервала QTcF > 60 мс от исходного уровня у 6/90 (6,7%) пациентов в группе плацебо в комбинации с тамоксифеном, у 14/87 (16,1%) пациентов в группе рибоциклиба в сочетании с тамоксифеном и у 18/245 (7,3%) пациентов в группе рибоциклиба в сочетании с нестероидными ингибиторами ароматазы.

До начала лечения необходимо провести ЭКГ. Лечение препаратом Рисарг® следует начинать только у пациентов с продолжительностью QTcF менее 450 мс. Повторное ЭКГ требуется проводить приблизительно на 14 день первого цикла и затем в соответствии с клиническими показаниями.

Следует проводить соответствующий контроль содержания электролитов (включая содержание калия, кальция, фосфатов и магния) в сыворотке крови у пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы до начала лечения, в начале первых 6 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями. Перед началом и в течение терапии препаратом Рисарг® необходимо провести коррекцию любых изменений содержания электролитов.

При выявлении удлинения интервала QT может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена препарата Рисарг® у пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы.

При удлинении на ЭКГ QTcF > 480 мс и ≤ 500 мс:

• лечение препаратом Рисарг® следует отменить;
• если интервал QTcF уменьшается до < 481 мс, следует возобновить применение препарата Рисарг® в дозе, уменьшенной до следующего уровня, если начальная доза составляла 600 мг (у пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы);
• если интервал QTcF вновь увеличился до ≥ 481 мс, то применение препарата Рисарг® следует прервать до длины QTcF < 481 мс, затем применение следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

При длине QTcF > 500 мс не менее чем в 2 отдельно проведенных ЭКГ-исследованиях, необходимо принять следующие меры:

• временно прекратить лечение препаратом Рисарг®;
• если QTcF сократился до < 481 мс, применение можно возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

При удлинении интервала QTcF до более чем 500 мс или наличии изменений более чем на 60 мс от исходного значения в сочетании желудочковой тахикардией типа «пируэт» или полиморфной желудочковой тахикардией или симптомов/признаков развития аритмии тяжелой степени, препарат Рисарг® следует окончательно отменить.

Тяжелые кожные реакции

Случаи развития токсического эпидермального некролиза были зарегистрированы у пациентов, получавших терапию препаратом Рисарг®. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о серьезных кожных реакциях (например, прогрессирующая распространенная кожная сыпь, часто с волдырями или поражениями слизистой оболочки), прием препарата Рисарг® следует немедленно и окончательно прекратить.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит

Отмечены случаи развития ИЗЛ/пневмонита на фоне применения ингибиторов циклин- зависимых киназ CDK4/6, включая сообщения о случаях со смертельным исходом.

В клинических исследованиях III фазы у пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы случаи развития ИЗЛ (у 0,3% пациентов с любой степенью тяжести, включая 0,1% пациентов с 3-ей степенью) были зарегистрированы в группе рибоциклиба, без случаев развития в группе плацебо. Пневмонит (любой степени, 0,6% по сравнению с 0,4%) был зарегистрирован в группах, применявших препарат Рисарг® и плацебо, соответственно, с отсутствием явлений 3/4-й степени в какой-либо группе лечения. При применении препарата Рисарг® в пострегистрационном периоде наблюдались дополнительные случаи ИЗЛ/пневмонита (см. раздел 4.8 «Нежелательные реакции»). Исходя из тяжести ИЗЛ/пневмонита, пациентам может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или постоянное прекращение приема препарата Рисарг® (см. раздел 4.2).

Пациентам необходимо проводить мониторинг легочных симптомов, указывающих на развитие ИЗЛ/пневмонита, в числе которых могут быть кашель и одышка. У пациентов, у которых отмечается развитие ИЗЛ/пневмонита 1-ой степени, коррекция дозы не требуется. Соответствующая медикаментозная терапия и мониторинг должны быть назначены в соответствии с клиническими показаниями. У пациентов, у которых отмечается развитие ИЗЛ/пневмонита 2-ой степени, терапию препаратом Рисарг® следует прервать до восстановления до ≤ 1 степени, затем возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. Пациентам, у которых отмечается развитие ИЗЛ/пневмонита 3-ей или 4-ой степени, прием препарата следует окончательно прекратить (см. раздел 4.2).

Вспомогательные вещества

Лекарственный препарат Рисарг® содержит соевый лецитин.

Пациентам с повышенной чувствительностью к арахису или сое не следует принимать препарат Рисарг® (см. раздел 4.3).

Препарат Рисарг® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами, учитывая возможность развития повышенной утомляемости во время применения препарата.

Условия хранения

Условия отпуска из аптек

По рецепту