Клопидогрел 75мг 90 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав, форма выпуска и упаковка

Таблетки - 1 таб.:

• Действующее вещество: клопидогрела гидросульфат – 97,875 мг (в пересчете на клопидогрел – 75 мг);
• Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный (аэросил), кроскармеллоза натрия, магния стеарат;
• Вспомогательные вещества оболочки: Опадрай II розовый [лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид, триацетин, железа оксид красный].

По 10, 14 или 28 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 1, 2, 3, 4 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Описание лекарственной формы

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от розового до розовато-коричневого цвета, шероховатые, на поперечном разрезе видны два слоя: оболочка от розового до розовато-коричневого цвета, ядро - белого или белого со светло-коричневым или желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антиагрегантное средство.

Фармакокинетика

Всасывание

При однократном и повторном приеме внутрь в дозировке 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается.

Среднее значение максимальной концентрации (Cmax) неизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 мин после приема препарата. По данным экскреции метаболитов клопидогрела через почки его абсорбция составляет приблизительно 50 %.

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 %, соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый осуществляется с помощью эстераз и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов); второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450.

Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента СYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3А4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в in vitro исследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.

Cmax активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4-х дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. Cmax достигается приблизительно в течение 30-60 мин.

Выведение

В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50 % радиоактивности выводится через почки и приблизительно 46 % радиоактивности выводится через кишечник. После однократного приема внутрь дозировки в 75 мг период полувыведения (Т1/2) клопидогрела составляет приблизительно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз клопидогрела Т1/2 его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются, как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связано отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются, аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 у пациентов европеоидной расы составляют 2 %, у пациентов негроидной расы - 4 % и у монголоидной расы - 14 %. Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19.

По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) с участием добровольцев с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63 -71 % по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24 % (через 24 ч) и 37 % (на 5 день исследования) по сравнению с ИАТ, составляющими 39 % (через 24 ч) и 58 % (на 5 день исследования), у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37 % (через 24 ч) и 60 % (на 5 день исследования) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали препарат по схеме лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме по схеме лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32 % (через 24 ч) и 61 % (на 5 день исследования), что было больше такового у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью CYP2C19-метаболизма, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.

Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28 %, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 - на 72 %, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ на 5,9 % и 21,4 %, соответственно.

Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов.

Результаты генотипирования получены в ходе следующих клинических исследований: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-ТIMI 38 и ACТIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.

В исследовании TRITON-ТIMI 38 и 3-х когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19.

В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19).

В исследовании CURE, CLARITY, ACТIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности CYP2C19-метаболизма.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов не изучалась.

Пациенты старше 75 лет: у добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Коррекция дозы не требуется.

Детский возраст до 18 лет: клинические данные отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) от 5 мл/мин до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25 %) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке 75 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени

Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов после ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.

Расовая принадлежность

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обуславливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений.

Фармакодинамика

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов.

Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозировке 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60 %. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5 дней.

В ходе клинического исследования ACTIVE-A показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне центральной нервной системы (ЦНС) или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.

Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, наблюдалось в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также наблюдалась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.

Переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого инфаркта миокарда (ОИМ) изучался в двух рандомизированных инициированных исследователем клинических исследованиях (TOPIC и TROPICAL-ACS).

В рандомизированном открытом клиническом исследовании TOPIC принимали участие пациенты, перенесшие ОИМ, которым выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие АСК и один из более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12, у которых не развились неблагоприятные события в течение одного месяца, или были переведены на терапию фиксированной комбинацией АСК и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ)) или продолжили принимать ранее назначенные препараты (неизменная ДАТ).

События, включенные в комбинированную первичную конечную точку (смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC (Исследовательского академического консорциума по кровотечениям)), через один год после перенесенного ОИМ были зарегистрированы у 43 из 322 пациентов (13,4 %) в группе деэскалации ДАТ и 85 пациентов из 323 (26,3 %) в группе неизменной ДАТ (р < 0,01).

Статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества случаев кровотечения, в том числе кровотечений, которые по школе BARC более или равны 2 (4 % в группе деэскалации и 14,9 % в группе, получавшей неизменную ДАТ), при этом не наблюдалось существенных различий в частоте ишемических осложнений (р = 0,36).

В рандомизированное открытое клиническое исследование TROPICAL-ACS были включены 2610 пациентов с ОИМ, подтвержденным анализом на биомаркеры, после проведения ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения прасугрела (дни 0-14) или прасугрела (дни 0-7), а затем клопидогрела (дни 8-14) в комбинации с АСК.

На 14-й день была проведена оценка функции тромбоцитов. Пациенты из первой группы терапии только прасугрелом продолжали принимать прасугрел в течение 11,5 месяца.

У пациентов из группы замены терапии был выполнен анализ на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Пациенты с ВРТ > 46 единиц были снова переведены на терапию прасугрелом, которую получали в течение 11,5 месяца. Пациенты с ВРТ < 46 единиц продолжили лечение клопидогрелом в дозе 75 мг/сутки в течение 11,5 месяца. Таким образом, в группе управляемой замены терапии пациенты получали прасугрел (40 %) или клопидогрел (60 %). Все пациенты получали АСК, последующее наблюдение продолжалось в течение одного года.

Первичная конечная точка включала комбинацию сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC. Исследование продемонстрировало отсутствие различий между группами по первичной конечной точке по критерию non inferiority. Управляемая замена терапии не привела к повышению риска развития ишемических осложнений (2,5 % в группе деэскалации и 3,2 % в контрольной группе), а также частоты кровотечений типа 2 или более по шкале BARC.

Показания к применению

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений:

• У взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или при диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей повторный ишемический инсульт (с летальным исходом или без него), повторный инфаркт миокарда (с летальным исходом или без него) и иную сердечно-сосудистую смерть;
• острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаментозное лечение, и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование (АКШ). Прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда, инсульт, рефрактерную ишемию;
• острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Прием клопидогрела снижал смертность от
• острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Прием клопидогрела снижал смертность от любых причин, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или инсульт.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией).

Показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий с повышенным риском сосудистых осложнений терапия непрямыми антикоагулянтами, являющимися антагонистами витамина К (АВК), связана с большей клинической пользой по сравнению с применением только АСК или комбинации клопидогрела с АСК в отношении снижения риска развития инсульта.

Пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющим, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут принимать АВК (например, при имеющемся особом риске развития кровотечения, неспособности пациента, по мнению лечащего врача, адекватно контролировать МНО (международное нормализованное отношение) или в случае неприятия пациентом лечения АВК), для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, показан прием клопидогрела в комбинации с АСК.

Показано, что клопидогрел в комбинации с АСК снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда, системную тромбоэмболию вне ЦНС или сердечно-сосудистую смерть, преимущественно за счет снижения частоты развития инсульта (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания к применению

• Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.
• Редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Беременность и период грудного вскармливания»).
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью

• Умеренная печеночная недостаточность, при которой возможна предрасположенность к кровотечениям.
• Почечная недостаточность.
• Травмы, хирургические вмешательства, состояния, сопровождающиеся повышенным риском кровотечения.
• Одновременный прием лекарственных средств, повышающих риск кровотечения (включая антикоагулянты, тромболитики, нестероидные противовоспалительные препараты).
• Одновременный прием ингибиторов изофермента CYP2C19.

Беременность и лактация, фертильность, детский возраст

Беременность

В качестве меры предосторожности предпочтительно не применять клопидогрел во время беременности из-за отсутствия клинических данных о применении у беременных женщин.

Период грудного вскармливания

Следует прекратить грудное вскармливание или воздержаться от применения препарата, учитывая важность терапии для матери.

Побочные действия

Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года и более. В целом, клопидогрел в дозе 75 мг/сутки в исследовании CAPRIE соответствовал безопасности ацетилсалициловой кислоты (АСК) в дозе 325 мг/сутки независимо от возраста, пола и расы пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся в пяти крупных клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A.

Кровотечения

В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, составила 9,3 %. Частота тяжелых случаев кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4 % и 1,6 % соответственно.

В целом, частота желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и пациентов, принимавших АСК, составила 2,0 % и 2,7 % соответственно, в том числе частота желудочно-кишечных кровотечений, требовавших госпитализации, составила 0,7 % и 1,1 % соответственно.

Частота развития других кровотечений была выше при применении клопидогрела по сравнению с АСК (7,3 % против 6,5 %). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 % и 0,4 % соответственно).

Наиболее часто сообщаемыми кровотечениями были: пурпура/синяки, носовые кровотечения. Реже сообщалось о гематомах, гематурии и кровоизлияниях в глаз (главным образом, конъюнктивальных).

Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4 % и 0,5 % соответственно).

Со стороны системы кроветворения

• тромбоцитопения;
• лейкопения;
• эозинофилия;
• редко — нейтропения, включая тяжелую нейтропению.

Со стороны иммунной системы

• анафилактоидные реакции, включая сывороточную болезнь.

Со стороны нервной системы

• головная боль;
• головокружение;
• парестезии;
• редко — спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны органа зрения

• кровоизлияния в глаз (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

• вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

• гематомы;
• редко — тяжелые кровотечения, кровоизлияния в операционную рану, васкулит, снижение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы

• носовые кровотечения;
• редко — кровохарканье, легочные кровотечения, бронхоспазм, интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы

• желудочно-кишечные кровотечения;
• диарея;
• боль в животе;
• диспепсия;
• редко — язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм;
• очень редко — панкреатит, колит (включая язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

• повышение активности печеночных ферментов;
• редко — гепатит, желтуха;
• очень редко — печеночная недостаточность, острый гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

• кровоизлияния в кожу (пурпура, экхимозы);
• сыпь;
• зуд;
• редко — буллезный дерматит (включая синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформную эритему);
• очень редко — ангионевротический отек, крапивница, экзема, плоский лишай.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

• редко — артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

• гематурия;
• редко — гломерулонефрит, повышение концентрации креатинина в крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

• кровотечения в месте инъекции;
• очень редко — лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные

• увеличение времени кровотечения;
• снижение числа нейтрофилов;
• снижение числа тромбоцитов.

Взаимодействие с лекарственными средствами и другими веществами

• Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, так как такая комбинация может увеличить интенсивность кровотечений.
• Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, получающих ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.
• Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, однако клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Тем не менее одновременное применение АСК в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение одного дня не вызывало значительного увеличения времени кровотечения, вызванного приемом клопидогрела.
• Гепарин: по данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при применении клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина, а также не изменялось антикоагулянтное действие гепарина. Одновременное применение гепарина не влияло на ингибирующее действие клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Тем не менее между этими препаратами возможно фармакодинамическое взаимодействие, что увеличивает риск кровотечений.
• Тромболитики: безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитиков и гепарина была изучена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была сходной с таковой при применении тромболитиков и гепарина совместно с АСК.
• Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытую кровопотерю через желудочно-кишечный тракт. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия с другими НПВП в настоящее время не известно, увеличивается ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении клопидогрела совместно с другими НПВП. Поэтому одновременное применение НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, и клопидогрела следует проводить с осторожностью.
• Ингибиторы изофермента CYP2C19: так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19, применение препаратов, ингибирующих этот изофермент, может приводить к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела.
• Клиническое значение данного взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела с сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразол, эзомепразол).
• Ингибиторы протонной помпы: омепразол в дозе 80 мг один раз в сутки при одновременном применении с клопидогрелом или при приеме с интервалом менее 12 часов между приемами препаратов снижал экспозицию активного метаболита на 45 % (нагрузочная доза) и на 40 % (поддерживающая доза), что сопровождалось снижением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39 % и 21 % соответственно. Аналогичный эффект ожидается при применении эзомепразола.
• Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или антациды: не оказывают клинически значимого влияния на антиагрегантную активность клопидогрела.
• Другие лекарственные средства: отсутствуют данные о клинически значимом взаимодействии клопидогрела с атенололом, нифедипином, фенобарбиталом, циметидином, эстрогенами, дигоксином, теофиллином, толбутамидом, фенитоином и антацидами.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Инфаркт миокарда, ишемический инсульт или диагностированное заболевание периферических артерий

Препарат принимают по 75 мг 1 раз в сутки.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q)

Лечение начинают с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, затем продолжают прием препарата в дозе 75 мг 1 раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75–325 мг/сутки). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в более высоких дозах связано с повышением риска кровотечений, рекомендуемая доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг.

Максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения. Курс лечения — до 1 года.

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

Препарат назначают по 75 мг 1 раз в сутки с начальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками или без тромболитиков.

У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом следует начинать без приема нагрузочной дозы.

Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают, по крайней мере, в течение 4 недель.

Фибрилляция предсердий

Препарат назначают по 75 мг 1 раз в сутки в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19

Снижение метаболизма с помощью изофермента CYP2C19 может приводить к уменьшению антиагрегантного эффекта клопидогрела. Оптимальный режим дозирования у пациентов с пониженной активностью изофермента CYP2C19 не установлен.

Передозировка

Симптомы: передозировка клопидогрела может привести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: при возникновении кровотечений необходимо проведение соответствующей терапии. Антидот клопидогрела не установлен. При необходимости быстрой коррекции удлиненного времени кровотечения рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Меры предосторожности и особые указания

В период лечения клопидогрелом, особенно в течение первых недель терапии и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургических вмешательств, необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет выявления признаков кровотечения, включая скрытые.

В связи с риском развития кровотечений и гематологических нежелательных реакций при появлении клинических симптомов, подозрительных на кровотечение, необходимо срочно провести клинический анализ крови и/или другие необходимые исследования.

Как и другие антиагрегантные средства, клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечения, связанным с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, получающих АСК, нестероидные противовоспалительные препараты (включая ингибиторы ЦОГ-2), гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить интенсивность кровотечений, поэтому за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с фибрилляцией предсердий) одновременное применение клопидогрела и варфарина не рекомендуется.

Если пациенту предстоит плановое хирургическое вмешательство и при этом нет необходимости в антиагрегантном эффекте, за 5–7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому препарат следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных).

Пациентов следует предупредить о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, и о том, что в случае возникновения необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом лечащему врачу.

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже кратковременного) отмечались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологическими симптомами, нарушением функции почек или лихорадкой.

ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая проведение плазмафереза.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при применении клопидогрела. В случае подтвержденного изолированного увеличения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), сопровождающегося или не сопровождающегося кровотечением, следует рассмотреть возможность развития приобретенной гемофилии.

Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться у специалистов, а применение клопидогрела следует прекратить.

Недавно перенесенный ишемический инсульт

В связи с отсутствием данных применение клопидогрела не рекомендуется в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2C19 (CYP2C19)

Фармакогенетика: у пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и менее выражен его антиагрегантный эффект.

Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Клопидогрел не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Условия хранения

Условия отпуска из аптек

По рецепту