Дляженс Эстри 0,5мг 15 шт. суппозитории вагинальные

Состав, форма выпуска и упаковка

Суппозитории - 1 супп:

• Действующее вещество: эстриол - 0,5 мг.
• Вспомогательное вещество: твердый жир Витепсол W-35 - 1999,5 мг.

Суппозитории вагинальные, 0,5 мг.

По 5 суппозиториев в контурной ячейковой упаковке из ПВХ/ПЭ. 2, 3 или 4 контурных упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Описание лекарственной формы

Суппозитории торпедообразной формы от белого до белого с коричневатым оттенком цвета. На срезе суппозитория не должно быть вкраплений. На продольном срезе допускается наличие воздушного стержня или воронкообразного углубления.

Фармакотерапевтическая группа

Эстроген.

Фармакокинетика

Абсорбция

При интравагинальном применении эстриола обеспечивается оптимальная биодоступность в месте действия. Эстриол всасывается и попадает в общий кровоток, что проявляется быстрым увеличением концентрации несвязанного эстриола в плазме. После интравагинального введения в дозе 0,5 мг максимальная концентрация эстриола (100 пг/мл) в плазме наблюдается через 1-2 ч после введения.

Распределение

В плазме 90 % эстриола связывается с альбумином. В отличие от других эстрогенов практически не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны.

Метаболизм

Метаболизм эстриола заключается в основном в переходе в конъюгированное и неконъюгированное состояние при кишечно-печёночной рециркуляции.

Выведение

Эстриол, будучи конечным продуктом метаболизма, в основном, выводится почками в связанном виде. Только небольшая часть (около 2%) выводится через кишечник, в основном, в виде несвязанного эстриола. Период полувыведения эстриола составляет примерно 6-9 ч.

Фармакодинамика

Действующим веществом препарата является эстриол – синтетический аналог естественного женского гормона эстриола. Он восполняет дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузальном периоде и ослабляет симптомы постменопаузы. Наиболее эффективно применение эстриола для терапии нарушений со стороны мочевыводящих и половых путей (например, атрофического вагинита).

При атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочевыводящих и половых путей эстриол индуцирует нормализацию эпителия влагалища, шейки матки и мочеиспускательного канала, способствуя, таким образом, восстановлению нормальной микрофлоры и pH влагалища.

В результате чего повышается сопротивляемость эпителия мочевыводящих и половых путей к инфекции и воспалению; уменьшается сухость слизистой оболочки и зуд во влагалище, болезненность при половом акте, вероятность возникновения инфекций влагалища и мочевыводящих путей; терапия эстриолом способствует нормализации мочеиспускания и предотвращает недержание мочи.

В отличие от других эстрогенов, эстриол обладает коротким периодом действия (в ядрах клеток эндометрия он удерживается в течение короткого промежутка времени). Предполагается, что одноразовое введение суточной дозы не вызывает пролиферации эндометрия. Поэтому не требуется циклического введения прогестагена и не возникает кровотечений «отмены».

Показания к применению

• Заместительная гормональная терапия (ЗГТ): лечение атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочевыводящих и половых путей, связанной с дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе.
• Пред- и послеоперационная терапия женщин в постменопаузальном периоде при проведении хирургического вмешательства влагалищным доступом.
• В качестве вспомогательного диагностического средства при подозрительном результате мазка из шейки матки на онкоцитологию (ПАП-тест, класс III) у женщин в менопаузе при обнаружении аномальных клеток на фоне атрофических изменений.

Противопоказания к применению

• Гиперчувствительность к эстриолу и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
• диагностированный, в анамнезе или подозреваемый рак молочной железы (РМЖ);
• диагностированные эстрогенозависимые опухоли или подозрение на них (например, рак эндометрия);
• кровотечение из влагалища неясной этиологии;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• наличие венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);
• подтвержденные тромбофилические нарушения (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина III и т.д.);
• артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в том числе инфаркт миокарда, инсульт, цереброваскулярные нарушения, или продромальные состояния (в том числе транзиторная ишемическая атака, стенокардия), в настоящее время или в анамнезе;
• заболевание печени в острой стадии или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функции печени не вернулись к норме;
• порфирия;
• беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

Под тщательным наблюдением врача эстриол следует применять, при наличии, в том числе в анамнезе, любых из нижеперечисленных заболеваний/состояний или факторов риска:

• лейомиома (фибромиома матки) или эндометриоз;
• факторы риска развития тромбозов и тромбоэмболий;
• факторы риска эстрогенозависимых опухолей (в том числе, наличие в семейном анамнезе РМЖ у родственников 1-й линии (мать, сестры));
• артериальная гипертензия;
• доброкачественные опухоли печени (например, аденома печени);
• сахарный диабет с диабетической ангиопатией или без нее;
• желчекаменная болезнь;
• желтуха (в т.ч. в анамнезе во время предшествующей беременности);
• хроническая сердечная или почечная недостаточность;
• мигрень или головная боль тяжелой степени;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе;
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• отосклероз;
• семейная гиперлипопротеинемия;
• панкреатит.

Беременность и лактация, фертильность, детский возраст

Беременность

Применение препарата в период беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Побочные действия

Нежелательные реакции обычно возникают у 3-10% пациенток, могут наблюдаться при слишком высокой дозе эстриола. Обычно нежелательные реакции исчезают после первых недель терапии.

Возможные нежелательные реакции на фоне терапии эстриолом распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: нечасто (≥1/1000 и <1/100), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

По литературным данным и данным пострегистрационного периода наблюдения сообщалось о следующих нежелательных реакциях:

Нежелательные реакции, связанные с системой ЗГТ:

• Доброкачественные и злокачественные эстрогенозависимые неоплазии, в т.ч. рак эндометрия, РМЖ (двукратное повышение РМЖ отмечается у женщин, при длительности применения комбинированных эстроген- прогестагенных препаратов более 5 лет; при монотерапии эстрогеном - риск РМЖ существенно ниже);
• заболевания желчного пузыря;
• хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, геморрагическая пурпура;
• возможная деменция при начале ЗГТ в непрерывном режиме после 65 лет;
• долгосрочное применение эстрогена в качестве монотерапии и в сочетании с гестагеном для ЗГТ ассоциируется с незначительным повышением риска развития рака яичников (в исследовании «Миллион женщин» при проведении ЗГТ в течение 5 лет зарегистрирован 1 дополнительный случай на 2500 женщин);
• ЗГТ ассоциируется с 1,3-кратным относительным повышением риска развития ВТЭ (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии), повышенный риск развития этого осложнения наблюдается в первый год ЗГТ;
• отмечается некоторое увеличение риска развития ИБС у пациенток в возрасте старше 60 лет при ЗГТ комбинацией эстрогена и прогестагена;
• ЗГТ монопрепаратом эстрогена или комбинацией эстрогена и прогестагена связана с повышением в 1,5 раза относительного риска ишемического инсульта (риск возникновения геморрагического инсульта в период ЗГТ не увеличивается).

Взаимодействие с лекарственными средствами и другими веществами

В связи с интравагинальным способом применения препарата и минимальной системной абсорбцией эстриола вероятность клинически значимых взаимодействий между препаратом ДляЖенс® эстри с другими препаратами достаточно низкая, однако нельзя исключать вероятность взаимодействия с другими интравагинальными препаратами для местного применения. Указанные ниже взаимодействия были описаны в отношении комбинированных пероральных контрацептивных препаратов (КОК), но могут быть актуальны и для препарата ДляЖенс® эстри. Метаболизм эстрогенов и прогестагенов может увеличиваться при одновременном применении с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени, в частности с изоферментами цитохрома Р450, например, такими как противоэпилептические средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), антибактериальные и противовирусные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц). Ритонавир и нелфинавир, хотя и являются мощными ингибиторами метаболизма, при применении их в сочетании с половыми гормонами проявляют индуцирующие свойства. Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), также могут индуцировать метаболизм эстрогенов.

Повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению их эффективности и изменению характера кровотечений.

В клинических исследованиях комбинированного применения омбитасвира/паритапревира/ритонавира/дасабувира с рибавирином или без него, увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы значительно чаще отмечалось у пациенток, получающих лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол. У женщин, получавших другие препараты эстрогенов (такие как эстрадиол, эстриол и конъюгированные эстрогены), активность АЛТ была сходной с показателем активности АЛТ у женщин, не получавших эстрогенсодержащие препараты. Однако в связи с ограниченным количеством женщин, принимавших другие эстрогены, следует соблюдать осторожность при совместном применении данных препаратов в сочетании с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром и дасабувиром с рибавирином или без него.

Способ применения и дозы

Препарат ДляЖенс® эстри содержит только эстроген, поэтому может применяться у женщин с интактной (сохраненной) маткой или гистерэктомией в анамнезе (с удаленной маткой).

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ): лечение атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочевыводящих и половых путей, связанной с дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе:

По 0,5 мг (1 суппозиторий) в сутки ежедневно в течение первых 2-3 недель (максимально до 4-х недель), затем постепенно снижают дозу, основываясь на динамике симптомов до достижения поддерживающей дозы – 0,5 мг (1 суппозиторий) - 2 раза в неделю.

Пред- и послеоперационная терапия женщин в постменопаузальном периоде при проведении хирургического вмешательства влагалищным доступом:

По 0,5 мг (1 суппозиторий) в сутки в течение 2 недель до операции; по 0,5 мг (1 суппозиторию) 2 раза в неделю в течение 2 недель после операции.

В качестве вспомогательного диагностического средства при подозрительном результате мазка из шейки матки на онкоцитологию (ПАП-тест, класс III) у женщин в менопаузе при обнаружении аномальных клеток на фоне атрофических изменений.

По 0,5 мг (1 суппозиторий) через день в течение 1 недели перед взятием следующего мазка.

В случае пропуска необходимо ввести суппозиторий сразу же, как только пациентка вспомнит об этом (не должны вводиться 2 суппозитория в день), в дальнейшем введение препарата проводят в соответствии с обычным режимом дозирования.

Женщины, не получающие ЗГТ или женщины, которые переводятся с режима постоянного приема комбинированных препаратов для ЗГТ, могут начинать применение препарата в любой день. При переходе с циклического или непрерывного последовательного режима ЗГТ, применение препарата ДляЖенс® эстри следует начинать на следующий день после завершения предыдущего цикла ЗГТ.

Для терапии симптомов дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузе необходимо применять наименьшую эффективную дозу в течение наиболее короткого промежутка времени.

Способ применения

Интравагинально, вечером перед сном. Суппозиторий следует вводить глубоко во влагалище, в положении лежа на спине.

Передозировка

Острая токсичность эстриола у животных очень низкая. Передозировка препаратом «ДляЖенс® эстри» при интравагинальном введении маловероятна. Однако, в случае попадания больших количеств в желудочно-кишечный тракт может развиться тошнота, рвота и прекращение кровотечений у женщин. Специфического антидота неизвестно. При необходимости следует проводить симптоматическое лечение.

Меры предосторожности и особые указания

ЗГТ с целью лечения симптомов дефицита эстрогенов необходимо проводить только в отношении симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. Не менее 1 раза в год следует проводить тщательную оценку соотношения «пользы-риска», продолжение терапии обосновано только случае превышения пользы применения препарата над риском. Существуют ограниченные доказательства рисков, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы. Ввиду низкого абсолютного риска у молодых женщин соотношение «польза - риск» у них благоприятнее, чем у женщин более старшего возраста.

Медицинское обследование/наблюдение

Перед началом или возобновлением ЗГТ после ее прерывания необходимо собрать подробный индивидуальный и семейный анамнез, провести общий и гинекологический осмотр (включая обследование молочных желез и органов малого таза).

В период терапии рекомендуется проводить периодические медицинские осмотры, частота и характер которых определяется индивидуально. Женщина должна быть проинформирована о необходимости сообщения врачу о возможных изменениях в молочных железах. Обследования, включая соответствующие методы визуализации, например, маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятыми в настоящее время стандартами обследования и в зависимости от каждого конкретного случая.

Причины для немедленной отмены терапии

Терапию следует немедленно прекратить в случае выявления противопоказаний и при возникновении следующих состояний:

• желтуха или ухудшение функции печени;
• значительное повышение артериального давления;
• возникновение головной боли по типу мигрени;
• беременности.

Гиперплазия и рак эндометрия

У женщин с интактной маткой при длительной системной монотерапии эстрогенами риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается. Показатели системной экспозиции эстриола, содержащегося в суппозитории, при режиме дозирования 2 раза в неделю остаются близкими к диапазону нормальному для постменопаузного периода. Добавления прогестагена не рекомендуется.

Безопасность для эндометрия длительного (более 1 года) или многократного интравагинального введения эстрогена окончательно не установлена. В связи с чем, при повторном проведении курсов терапии не менее 1 раза в год следует проводить оценку ее эффективности. Неконтролируемая стимуляция эстрогенами может привести к предраковой или злокачественной трансформации остаточных очагов эндометриоза. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата ДляЖенс® эстри у женщин с гистерэктомией по поводу эндометриоза, особенно при наличии остаточных очагов эндометриоза.

Для предупреждения стимуляции эндометрия суточная доза эстриола не должна превышать 1 суппозиторий (0,5 мг эстриола) в сутки. Не следует применять эту максимальную дозу в течение более 4 недель. В одном эпидемиологическом исследовании было выявлено, что длительный пероральный приём эстриола в низких дозах может повышать риск рака эндометрия.

Риск возрастает по мере увеличения продолжительности лечения и возвращается к исходным значениям через год после отмены препарата. В основном, возрастает риск возникновения малоинвазивных и высокодифференцированных опухолей. При появлении кровянистых выделений/кровотечений из влагалища необходимо проведение соответствующего обследования. Пациентка должна быть информирована о необходимости сообщить лечащему врачу в случае начала кровотечения.

Рак молочной железы

Результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в том числе исследования «Инициатива по охране здоровья женщин (WHI)», показали повышение риска развития РМЖ у женщин, получающих ЗГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами, которое проявляется примерно через 3 года терапии.

Монотерапия эстрогенами

Исследование WHI не выявило повышенного риска РМЖ у женщин с гистреэктомией, получающих ЗГТ только монопрепаратом эстрогена. Наблюдательные исследования регистрируют небольшое увеличение риска диагностирования РМЖ, однако он значительно ниже, чем у женщин, применяющих комбинированную ЗГТ.

При длительном проведении ЗГТ увеличивается риск РМЖ у женщин, получающих комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном и, возможно, монотерапию эстрогеном. У женщин, получающих комбинированную терапию эстроген+прогестаген более 5 лет, отмечено увеличение риска РМЖ в 2 раза. При монотерапии эстрогеном увеличение риска существенно ниже, чем при их сочетании с прогестагеном. Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии риска развития РМЖ на фоне применения эстриола.

ЗГТ, в частности комбинированными препаратами может увеличивать плотность маммографических изображений. Это может усложнять радиологическое обнаружение РМЖ.

Рак яичников

Рак яичников развивается значительно реже, чем РМЖ. Длительная монотерапия эстрогеном (по крайней мере, в течение 5-10 лет) была сопряжена с небольшим увеличением риска рака яичников. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что ЗГТ комбинированными препаратами имеет сходный или незначительно меньший риск. Неизвестно, отличается ли риск при длительном приёме низкоактивных эстрогенов (таких, эстриол) от такового при монотерапии другими эстрогенами.

ВТЭ

ЗГТ связана с увеличением риска развития ВТЭ (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии) в 1,3-3 раза. Вероятность развития ВТЭ выше в течение первого года применения ЗГТ, чем в более поздние сроки. У пациенток с подтверждённым тромбофилическим состоянием риск ВТЭ высокий, а ЗГТ может дополнительно его увеличивать. В связи с чем у таких женщин ЗГТ противопоказана.

Общепризнанными факторами риска ВТЭ является прием эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ >30 кг/м2), беременность/послеродовый период, системная красная волчанка и рак. Не существует единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ. После любого хирургического вмешательства необходимо проводить профилактику ВТЭ. В случае длительной иммобилизации, обусловленной плановым оперативным вмешательством, следует временно отменить ЗГТ за 4-6 недель до операции и возобновить только после восстановления полной мобильности женщины.

При отсутствии ВТЭ в анамнезе женщины, но при наличии тромбоза в возрасте менее 50 лет у ближайших родственников, рекомендуется провести скрининговое обследование, предварительно обсудив все его ограничения (скрининг позволяет выявить только ряд тромбофилических нарушений).

При выявлении нарушения, не соответствующего заболеванию у родственников, либо при обнаружении «тяжёлого» дефекта (например, дефицита антитромбина III, протеина S или протеина С, либо сочетания этих дефектов) ЗГТ эстриолом противопоказана.

Для женщин, получающим длительное лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения «польза-риск» ЗГТ.

В случае развития ВТЭ терапию препаратом следует немедленно прекратить. Женщина должна быть проинформирована о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении возможных признаков тромбоэмболических осложнений (например, отёка или болезненности по ходу вены нижней конечности, внезапной боли в груди, одышки и т.д.).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не было получено данных свидетельствующих о том, что ЗГТ комбинированными препаратами или монотерапия эстрогеном могут предупреждать развитие инфаркта миокарда у женщин с ИБС и без неё.

Монотерапия эстрогенами

По данным рандомизированных контролируемых клинических исследований, у женщин с гистерэктомией в анамнезе риск ИБС при монотерапии эстрогеном не увеличивается. Абсолютный риск ИБС несколько увеличивается при ЗГТ комбинированными (эстроген+гестаген) препаратами у пациенток старше 60 лет.

Ишемический инсульт

ЗГТ комбинированными препаратами и монотерапия эстрогеном сопряжена с увеличением риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Относительный риск с возрастом и времени после наступления менопаузы не меняется.

Однако исходный риск инсульта в большой степени зависит от возраста, соответственно и общий риск ишемического инсульта на фоне ЗГТ увеличивается с возрастом. Риск геморрагического инсульта при ЗГТ не увеличивается.

Другие состояния

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, и поэтому пациентки с хронической сердечной и почечной недостаточностью должны находиться под тщательным врачебным наблюдением.

Эстриол является слабым антагонистом гонадотропина и не оказывает других значимых влияний на эндокринную систему.

Необходимо тщательно контролировать женщин с ранее существовавшей гипертриглицеридемией, потому что в редких случаях ЗГТ эстрогенами вызывала значительное увеличение концентрации триглицеридов в плазме крови, что приводило к развитию панкреатита.

Эстрогены вызывают увеличение концентрации тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к увеличению общего циркулирующего гормона щитовидной железы, измеряемого как общий, связанный с белками йод; концентрации Т4 или концентрации ТЗ.

Также может увеличиваться концентрация других белков плазмы (ангиотензин-ренин-субстрат, альфа-1-антитрипсин, церулоплазмин).

Когнитивная функция на фоне ЗГТ не улучшается. Имеются данные о повышенном риске развития деменции у женщин в случае начала ЗГТ комбинированными препаратами или монотерапии эстрогеном в непрерывном режиме после 65 лет.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат ДляЖенс® эстри не влияет на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия хранения

Условия отпуска из аптек

По рецепту