Амприлан Нд 30 шт. таблетки Крка, д.д., Ново место

Состав, форма выпуска и упаковка

На 1 таблетку

Действующие вещества: гидрохлоротиазид 25,0 мг, рамиприл 5,0 мг

Вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат.

Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, 25 мг + 5 мг.

Упаковка:
По 7 или 10 таблеток в блистере из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ и фольги алюминиевой.
По 2, 4, 8, 12, 14 блистеров (по 7 таблеток) или по 3, 6, 9 блистеров (по 10 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Информация от производителя

Описание лекарственной формы

Плоские капсуловидные таблетки белого или почти белого цвета, с фаской и гравировкой «25» на одной стороне, цифры разделены глубокой риской, заходящей на края таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), комбинации; ингибиторы АПФ и диуретики

Фармакокинетика

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь абсорбция и биодоступность гидрохлоротиазида составляет около 70 %.

Связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 40 %.

При приеме внутрь 12,5 мг гидрохлоротиазида максимальная концентрация (С_mах) в плазме крови достигается через 1,5-4 часа и составляет 70 нг/мл, а при приеме внутрь 25 мг гидрохлоротиазида С_mах в плазме крови достигается через 2-5 часов и составляет 142 нг/мл. Гидрохлоротиазид незначительно метаболизируется в печени, и у него не выявлено индуцирующей или ингибирующей систему цитохрома Р450 активности.

Гидрохлоротиазид выводится практически полностью (более 95 %) почками в неизмененном виде. 50-70 % принятой внутрь дозы выводится в течение 24 часов.

Период полувыведения (Т½) гидрохлоротиазида из организма составляет 5-6 часов. При почечной недостаточности выведение замедляется, и Т½ удлиняется. Почечный клиренс гидрохлоротиазида тесно связан с КК. У пациентов с СКФ менее 10 мл/мин только 10 % принятой дозы обнаруживается в моче. Гидрохлоротиазид в небольших количествах экскретируется в грудное молоко. При циррозе печени не наблюдалось изменений фармакокинетики гидрохлоротиазида.

Рамиприл

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (50-60 %). Прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом в печени путем гидролиза), необходимому для образования единственного активного метаболита - рамиприлата, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает сывороточную активность рамиприла. ТА рамиприла составляет приблизительно 1 час. Кроме рамиприлата в результате метаболизма рамиприла образуется фармакологически неактивный дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. Рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты.

В результате абсорбции и метаболизма/активации рамиприла его биодоcтупность после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2,5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность активного метаболита - рамиприлата - после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45 % (по сравнению с его внутривенным (в/в) введением в тех же дозах).

После приема рамиприла внутрь С_mах рамиприла и рамиприлата в плазме крови достигаются через 1 час и 2-4 часа соответственно. Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: первоначальная фаза распределения и выведения с Т½ рамиприлата, составляющим приблизительно 3 часа, затем промежуточная фаза с Т½ рамиприлата, составляющим приблизительно 15 часов, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и Т½ рамиприлата, составляющим приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла в дозе 2,5 мг и более, равновесная плазменная концентрация рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня от начала лечения. При курсовом применении рамиприла «эффективный» НА, важный для выбора режима дозирования, в зависимости от дозы составляет 13-17 часов.

Связь с белками плазмы крови составляет для рамиприла приблизительно 73 %, а для рамиприлата - приблизительно 56 %.

После в/в введения объем распределения рамиприла и рамиприлата составляет приблизительно 90 л и 500 л соответственно.

После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39% радиоактивности выводится через кишечник и около 60 % - почками. После в/в введения рамиприла 50-60 % дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. После в/в введения рамиприлата около 70 % дозы обнаруживается в моче в виде рамиприлата и его метаболитов, иначе говоря, при в/в введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится, минуя почки (50 % и 30 % соответственно). После приема внутрь 5 мг рамиприла у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выводятся почками и выделяются в желчь в течение первых 24 часов после приема внутрь.

Приблизительно 80-90 % метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. На долю рамиприла глюкуронида и рамиприла дикетопиперазина приходится приблизительно 10-20 %, а концентрация в моче неметаболизированного рамиприла составляет приблизительно 2 %.

В исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется в материнское молоко.

У добровольцев пожилого возраста (65-76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата подобна таковой у лиц более молодого возраста.

При нарушениях функции почек (КК менее 60 мл/мин) выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени (при приеме рамиприла в высоких дозах - 10 мг) приводит к замедлению перехода рамиприла в активный рамиприлат, а также к замедлению выведения рамиприлата.

У здоровых добровольцев и у пациентов с артериальной гипертензией после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата. У пациентов с сердечной недостаточностью после двух недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1,5-1,8-кратное увеличение плазменных концентраций рамиприлата и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC).

Прием антацидов, содержащих магния и/или алюминия гидроксид, не влияет на био доступность и фармакокинетику рамиприла.

Комбинация гидрохлоротиазид + рамиприл

Установлено, что рамиприл и гидрохлоротиазид не влияют на фармакокинетику (С_mах в плазме крови и AUC) и, соответственно, на био доступность друг друга при их совместном приеме внутрь, как в виде монопрепаратов, так и в составе комбинированного препарата.

Фармакодинамика

Препарат Амприлан® НД является комбинацией ингибитора АПФ, также называемого дипептидилкарбоксидипептидаза I, кининаза II - рамиприла и тиазидного диуретика - гидрохлоротиазида. Рамиприл и гидрохлоротиазид применяются в монотерапии или одновременно в качестве гипотензивных средств.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазидные диуретики ингибируют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах почек в приблизительно эквивалентных количествах. Увеличение почечной экскреции этих ионов сопровождается увеличением количества мочи (за счет осмотического связывания воды). Гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, увеличивает активность ренина в плазме крови и секрецию альдостерона. Экскреция ионов калия и магния увеличивается, а экскреция мочевой кислоты уменьшается. При приеме в высоких дозах гидрохлоротиазид увеличивает экскрецию бикарбонатов, при длительном приеме уменьшает экскрецию кальция. Предполагаемыми механизмами антигипертензивного действия гидрохлоротиазида являются изменение баланса натрия, уменьшение количества внеклеточной жидкости и объема плазмы крови, изменение резистентности почечных сосудов, а также уменьшение реакции сосудов на норэпинефрин (норадреналин) и ангиотензин II. После приема гидрохлоротиазида внутрь начало диуреза (выведение воды и солей) приходится на первые 2 часа после его приема, максимальный эффект достигается примерно за 3-6 часов, действие сохраняется около 6-12 часов. Для развития антигипертензивного действия требуется несколько дней приема гидрохлоротиазида (3-4 дня), после прекращения приема его антигипертензивное действие может сохраняться до 1 недели.

При длительном лечении снижение артериального давления (АД) достигается при применении меньших доз, в сравнении с дозами, необходимыми для достижения диуретического эффекта. Антигипертензивное действие гидрохлоротиазида сопровождается небольшим повышением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), сопротивления сосудов почек и активности ренина в плазме крови. Тиазидные диуретики неэффективны при показателях клиренса креатинина (КК) <30 мл/мин.

Тиазидные диуретики могут подавлять лактацию.

Рамиприл

Рамиприл и в значительно большей степени активный метаболит рамиприла - рамиприлат, образующийся под влиянием ферментов печени (ферментов, катализирующих гидролиз сложных эфиров), являются длительно действующими ингибиторами АПФ (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). В плазме крови и тканях АПФ катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и распад активного сосудорасширяющего вещества - брадикинина. Поэтому при применении рамиприла уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению АД, а также способствует кардиопротективному действию рамиприла. Вызываемое рамиприлом повышение активности калликреин-кининовой системы в плазме крови и тканях с активацией простагландиновой системы и увеличением синтеза простагландинов, стимулирующих образование оксида азота (NO) в эндотелиоцитах, обуславливает его кардиопротективное и эндотелиопротективное действие. Предполагается, что с повышением сывороточной активности брадикинина также частично связано возникновение некоторых нежелательных реакций (например, «сухой» кашель). Ангиотензин II стимулирует высвобождение альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке крови. В связи с наличием отрицательной обратной связи между активностью ангиотензина II и секрецией ренина, снижение активности ангиотензина II приводит к повышению активности ренина в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла вызывает снижение АД в положении «лежа» и «стоя» без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Прием рамиприла приводит к значительному уменьшению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), как правило, не вызывая изменений почечного кровотока и СКФ.

После приема рамиприла внутрь начало антигипертензивного действия наступает через 1- 2 часа, а максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-6 часов и сохраняется в течение 24 часов. При курсовом приеме полное антигипертензивное действие рамиприла развивается обычно к 3-4 неделе его постоянного приема. Антигипертензивное действие рамиприла сохраняется при длительном приеме в рекомендуемых дозах. Синдром «отмены» не наблюдается при прекращении приема рамиприла.

При длительном применении у пациентов с артериальной гипертензией рамиприл способствует обратному развитию гипертрофии миокарда и сосудистой стенки. Ингибиторы АПФ эффективны также и у пациентов с артериальной гипертензией с низкой активностью ренина в плазме крови.

В среднем антигипертензивное действие ингибиторов АПФ менее выражено у представителей негроидной расы (особенно с низкой активностью ренина в плазме крови) по сравнению с пациентами других рас. Рамиприл увеличивает чувствительность тканей к инсулину и благоприятно влияет на обмен углеводов и липидов, увеличивает концентрацию фибриногена, снижает агрегацию тромбоцитов, стимулирует синтез тканевого активатора профибринолиза (плазминогена), способствуя тромболизису.

У пациентов с диабетической и недиабетической клинически выраженной нефропатией рамиприл снижает скорость прогрессирования почечной недостаточности, а на доклинической стадии диабетической и недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает альбуминурию.

Клиническая эффективность и безопасность

Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида

В клинических исследованиях применение данной комбинации приводило к более выраженному снижению АД, чем при применении любого из препаратов отдельно. При одновременном применении рамиприла и гидрохлоротиазида наблюдается тенденция к предотвращению потери ионов калия, связанной с применением этих диуретиков, предположительно, за счет блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Применение комбинации ингибитора АПФ и тиазидного диуретика вызывает синергический эффект, а также снижает риск развития гипокалиемии, вызываемой применением диуретика отдельно.

Двойная блокада РААС

В исследованиях было показано отсутствие значимого положительного эффекта в отношении исходов со стороны почек и/или сердечно-сосудистой системы и смертности, в то же время наблюдалось повышение риска развития гиперкалиемии, острой почечной недостаточности (ОПН) и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая сходные фармакодинамические свойства препаратов, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и АРА II.

Следовательно, ингибиторы АПФ и АРА II противопоказано применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Показания к применению

Препарат Амприлан НД показан к применению у взрослых.

Артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная гипотензивная терапия).

Противопоказания к применению

• Гиперчувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, производным сулъфонамидов и/или к любому из вспомогательных веществ препарата Амприлан® НД (см. раздел «Состав»).
• Ангионевротический отек в анамнезе (наследственный или идиопатический, а также после применения ингибиторов АПФ).
• Почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) или гемодиализ.
• Гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной функционирующей почки).
• Клинически значимые отклонения от нормы содержания электролитов в плазме крови, такие как гипокалиемия, гипомагниемия или гиперкальциемия (возможность их усугубления при лечении препаратом Амприлан® НД).
• Нарушения функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие клинического опыта применения; известно, что при этих состояниях минимальные нарушения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому).
• Анурия (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида).
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский и подростковый возраст (до 18 лет) (недостаточное количество данных по эффективности и безопасности этого препарата у детей).
• Гемодиализ или гемофильтрация с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилонитрила (опасность развития реакций повышенной чувствительности, в том числе тяжелых анафилактоидных реакций), и аферез липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с использованием декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности, в том числе тяжелых анафилактоидных реакций).
• Тяжелая артериальная гипотензия.
• Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела).
• Одновременное применение с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией.
• Одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил), в связи с высоким риском развития ангионевротического отека.
• Редко встречающаяся наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, так как в состав препарата Амприлан® НД входит лактозы моногидрат.

• При одновременном применении препарата Амприлан® НД и препаратов, содержащих алискирен или АРА II (при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск развития резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек) (см. раздел «Особые указания»).
• При состояниях, сопровождающихся повышенной активностью РААС, при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек (см. раздел «Особые указания»):

- тяжелая артериальная гипертензия, особенно злокачественная артериальная гипертензия;

- хроническая сердечная недостаточность (ХСН), особенно тяжелой степени или по поводу которой принимаются другие лекарственные средства с антигипертензивным действием (см. раздел «Особые указания»);

- гемодинамически значимое нарушение оттока крови из левого желудочка или притока крови в левый желудочек (гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП));

- реноваскулярные заболевания, включая гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (требуется тщательный контроль концентрации креатинина в плазме крови, см. разделы «Особые указания», «Побочное действие»);

- предшествующее лечение диуретиками;

- нарушения водно-электролитного баланса в результате недостаточного потребления жидкости и/или поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения (при неадекватном восполнении потерь жидкости и натрия).

• При состояниях, при которых выраженное снижение АД является особенно опасным (гемодинамически значимый стеноз коронарных или мозговых артерий) (требуется регулярное наблюдение за состоянием пациента, особенно в начале лечения препаратом).
• При нарушениях функции почек с СКФ 30-60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела из-за риска развития гиперкалиемии и лейкопении (требуется коррекция режима дозирования, см. раздел «Способ применения и дозы», и регулярный контроль функции почек, особенно в начале лечения, см. раздел «Особые указания»).
• При состоянии после трансплантации почки (требуется регулярный контроль почечной функции, особенно в начале лечения).
• При нарушениях функции печени (риск ухудшения функции печени, отсутствие достаточного клинического опыта применения препарата, см. разделы «Побочное действие», «Особые указания»).
• При системных заболеваниях соединительной ткани, таких как системная красная волчанка (СКВ) или склеродермия (повышается риск развития нарушений иммунных реакций, риск снижения количества лейкоцитов в периферической крови).
• При угнетении костномозгового кроветворения, сопутствующей терапии кортикостероидами (глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды), иммуномодуляторами, цитостатиками, антиметаболитами, аллопуринолом, прокаинамидом (повышается риск снижения количества лейкоцитов в периферической крови, см. разделы «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»).
• При сахарном диабете (риск развития гиперкалиемии, а в случае применения гипогликемических средств (препараты инсулина и гипогликемические средства для приема внутрь (производные сульфонилмочевины)) - риск развития гипогликемических реакций в связи с наличием в составе препарата рамиприла и риск повышения концентрации глюкозы в крови в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида) (см. разделы «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) (риск развития более выраженного антигипертензивного действия, незначительный опыт применения препарата, требуется более регулярный контроль функции почек).
• Первичный гиперальдостеронизм.
• Проведение десенсибилизации ядом перепончатокрылых.
• Хирургическое вмешательство/общая анестезия.
• Ишемическая болезнь сердца (ИБС), цереброваскулярные заболевания.
• Применение у пациентов негроидной расы.
• Гиперкалиемия, гиперкальциемия.
• Немеланомный рак кожи (НМРК) в анамнезе (см. раздел «Особые указания»).

Беременность и лактация, фертильность, детский возраст

Применение препарата во время беременности, у женщин, планирующих беременность, а также у женщин репродуктивного возраста, не применяющих надежных методов контрацепции, противопоказано. При установлении факта беременности необходимо немедленно прекратить прием препарата и, при необходимости, начать альтернативную терапию с установленным профилем безопасности.

Беременность

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно во время первого триместра, ограничен. Исследования на животных являются недостаточными.

Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. В случаях длительного воздействия во время второго и третьего триместра беременности гидрохлоротиазид может вызывать фетоплацентарную недостаточность и риск задержки роста. Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи гипогликемии и тромбоцитопении у новорожденных в случае применения гидрохлоротиазида незадолго до родов.

Гидрохлоротиазид может вызывать уменьшение объема плазмы крови, а также нарушение маточно-плацентарного кровотока.

Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных женщин, за исключением редких случаев невозможности применения другой терапии.

Рамиприл

Эпидемиологическое доказательство, касающееся риска тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности, было неубедительным, тем не менее, небольшое повышение риска нельзя исключить. Кроме случаев, когда продолжение терапии ингибитором АПФ считается необходимым, пациентки, планирующие беременность, должны перейти на лечение альтернативными гипотензивными препаратами с установленным профилем безопасности при применении во время беременности. При подтверждении беременности необходимо немедленно прекратить лечение ингибиторами АПФ и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Известно, что ингибитор АПФ/АРАII во время второго и третьего триместров беременности оказывает токсическое воздействие на плод (снижение функции почек, маловодие, задержка окостенения черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). В случае воздействия ингибитора АПФ во время второго триместра беременности рекомендовано ультразвуковое исследование функции почек и черепа. Необходимо тщательно наблюдать за новорожденными, матери которых принимали ингибиторы АПФ, на предмет артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Период грудного вскармливания

Гидрохлоротиазид+ рамиприл

Применение комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл противопоказано в период грудного вскармливания. Гидрохлоротиазид и рамиприл выделяются в грудное молоко в количестве, при котором вероятно влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, если кормящие женщины принимают рамиприл и гидрохлоротиазид в терапевтических дозах.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид выделяется в грудное молоко у человека. Применение тиазидов матерями в период грудного вскармливания сопровождалось уменьшением или даже подавлением лактации. Возможно развитие гиперчувствительности к производным сульфонамида, гипокалиемии и ядерной желтухи.

Рамиприл

Информация, касающаяся применения рамиприла в период грудного вскармливания, является недостаточной, и предпочтительно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности в период грудного вскармливания, особенно при грудном вскармливании новорожденного или недоношенного ребенка.

По причине возможности развития серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, вследствие воздействия комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии, учитывая важность данной терапии для матери.

Побочные действия

Профиль безопасности комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл включает нежелательные реакции, возникающие на фоне артериальной гипотензии и/или гиповолемии в силу увеличения диуреза. Действующее вещество рамиприл может вызывать постоянный «сухой» кашель, в то время как действующее вещество гидрохлоротиазид может ухудшить метаболизм глюкозы, липидов и мочевой кислоты. Два действующих вещества оказывают противоположное влияние на содержание калия в плазме крови. Серьезные нежелательные реакции включают ангионевротический отек или анафилактическую реакцию, нарушение функции почек или печени, панкреатит, тяжелые кожные реакции и нейтропению/агранулоцитоз.

Ниже перечисляются нежелательные эффекты, возникновение которых возможно при применении препарата Амприлан® НД, его действующих веществ (рамиприла и гидрохлоротиазида), других ингибиторов АПФ или других диуретиков, подобных гидрохлоротиазиду, которые приводятся в соответствии с классификацией частоты развития побочных эффектов, рекомендуемой Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

В каждой группе частота встречаемости нежелательных эффектов представлена в порядке уменьшения серьезности.

Взаимодействие с лекарственными средствами и другими веществами

Гидрохлоротиазид

Нерекомендуемые сочетания лекарственных препаратов

Препараты лития

При одновременном применении гидрохлоротиазида и препаратов лития снижается почечный клиренс лития, что может привести к повышению концентрации лития в плазме крови и увеличению его токсичности. При необходимости одновременного применения гидрохлоротиазида следует тщательно подбирать дозу препаратов лития, регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови и соответствующим образом подбирать дозу препарата.

Сочетания лекарственных препаратов, требующие особого внимания

Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»

В связи с увеличением риска желудочковых аритмий, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (фактор риска - гипокалиемия), следует с особой осторожностью применять гидрохлоротиазид одновременно с такими препаратами, как:

• антиаритмические лекарственные препараты IA класса. Следует определить содержание калия в плазме крови и, при необходимости, корректировать его до начала комбинированной терапии гидрохлоротиазидом с указанными выше препаратами. Необходим контроль клинического состояния пациента, содержания электролитов плазмы крови и показателей электрокардиограммы (ЭКГ). У пациентов с гипокалиемией необходимо применять препараты, не вызывающие полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».
• Лекарственные средства, способные увеличивать продолжительность интервала QT Одновременное применение гидрохлоротиазида с лекарственными препаратами, способными увеличивать продолжительность интервала QT, должно основываться на тщательной оценке для каждого пациента соотношения ожидаемой пользы и потенциального риска (возможно увеличение риска развития полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт»). При применении таких комбинаций необходимо регулярно регистрировать ЭКГ (для выявления удлинения интервала QT), а также контролировать содержание калия в плазме крови.
• Другие гипотензивные препараты Потенцирование антигипертензивного действия гидрохлоротиазида (аддитивный эффект). Может появиться необходимость в коррекции дозы одновременно назначенных гипотензивных препаратов. Рекомендуется прекратить прием гидрохлоротиазида за 2-3 дня до начала терапии ингибиторами АПФ для предотвращения развития симптоматической артериальной гипотензии. Если это невозможно, то следует снизить начальную дозу ингибиторов АПФ.
• Этанол, барбитураты, антипсихотические средства (нейролептики), антидепрессанты, анксиолитики, наркотические анальгетики и средства для общей анестезии Возможно усиление антигипертензивного действия гидрохлоротиазида и потенцирование ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).
• Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин) Возможно усиление эффекта недеполяризующих миорелаксантов.
• Адреномиметики (прессорные амины)
• Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥ 3 г в сутки) НПВП могут снижать диуретическое и антигипертензивное действия гидрохлоротиазида. При одновременном применении существует риск развития ОПН вследствие снижения СКФ. Гидрохлоротиазид может усиливать токсическое действие высоких доз салицилатов на центральную нервную систему.
• Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулинТиазидные диуретики влияют на толерантность к глюкозе (возможно развитие гипергликемии) и снижают эффективность гипогликемических средств (может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств). Следует с осторожностью одновременно применять гидрохлоротиазид и метформин в связи с риском развития лактоацидоза на фоне нарушения функции почек, вызванного гидрохлоротиазидом.
• Бета-адреноблокаторы, диазоксид Одновременное применение тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид) с бета- адреноблокаторами или диазоксидом может увеличить риск развития гипергликемии.
• Лекарственные препараты, применяющиеся для лечения подагры (пробенецид, сулъфинпиразон, аллопуринол) Может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств, так как гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Тиазидные диуретики могут увеличить частоту развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.
• Ингибиторы АПФ могут уменьшать инсулинорезистентность. В отдельных случаях у пациентов, получающих гипогликемические средства, такое уменьшение инсулинорезистентности может приводить к развитию гипогликемии.Рекомендуется особенно тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови в начале их одновременного применения с ингибиторами АПФ.
• С ингибиторами дипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптины), например, ситаглиптином, саксаглиптином, вилдаглиптином, линаглиптином Увеличение риска развития ангионевротического отека.
• С ингибиторами mTOR (mammalian Target of Rapamicin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих), например, темсиролимусом, сиролимусом, эееролимусом Увеличение риска развития ангионевротического отека.
• С эстрамустином Увеличение риска развития ангионевротического отека.
• С рацекадотрилом (ингибитором энкефалиназы, применяемым для лечения острой диареи) Увеличение риска развития ангионевротического отека.
• Тканевые активаторы плазминогена В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

• С НПВП (индометацин, ацетилсалициловая кислота) Возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и повышения содержания калия в плазме крови.
• С гепарином Возможно повышение содержания калия в плазме крови.
• С натрия хлоридом Ослабление антигипертензивного действия рамиприла и менее эффективное лечение симптомов ХСН.
• С этанолом Усиление симптомов вазо дилатации. Препарат может усиливать воздействие этанола на организм.
• С эстрогенами Ослабление антигипертензивного действия рамиприла (задержка жидкости).
• Десенсибилизирующая терапия при повышенной чувствительности к ядам насекомых
• Ингибиторы АИФ, в т. ч. рамиприл, увеличивают вероятность развития тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых. Предполагается, что этот эффект может возникнуть и при применении других аллергенов.

Способ применения и дозы

Внутрь, запивая достаточным количеством воды (½ стакана). Таблетку можно разделить по риске (линии разлома) на равные дозы, для облегчения проглатывания. Таблетки нельзя измельчать и разжевывать.

Препарат рекомендуется принимать один раз в сутки в одно и то же время, преимущественно утром. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность препарата, поэтому его можно принимать до, во время или после приема пищи.

Рекомендованные дозы и режим дозирования

Препарат не предназначен для начала терапии артериальной гипертензии. Дозы препарата подбираются индивидуально. Подбор доз проводится врачом в соответствии с тяжестью артериальной гипертензии и наличием связанных с ней факторов риска, а также переносимостью препарата.

Доза комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл подбирается путем подбора (постепенного повышения или, при необходимости, снижения) доз отдельных препаратов рамиприла и гидрохлоротиазида. Особенно осторожно следует проводить титрование доз у пациентов, находящихся на гемодиализе.

После того, как пациенту будут подобраны дозы гидрохлоротиазида и рамиприла, для большего удобства пациентов их прием может быть заменен на прием препарата Амприлан® НД.

Обычная начальная доза: 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида 1 раз в сутки (½ таблетки препарата Амприлан® НД). При необходимости доза может увеличиваться до достижения целевого уровня АД с интервалом 2-3 недели (1 таблетка препарата Амприлан® НД). Максимальные суточные дозы составляют 10 мг в пересчете на рамиприл и 25 мг в пересчете на гидрохлоротиазид.

У пациентов, у которых не удается достичь необходимого снижения АД при монотерапии рамиприлом в дозе 5 мг, или у пациентов, у которых необходимое снижение АД достигается при применении рамиприла в дозе 5 мг и гидрохлоротиазида в дозе 25 мг, принимаемых в виде отдельных препаратов, возможно применение препарата Амприлан® НД (25 мг + 5 мг).

В большинстве случаев АД будет снижаться в достаточной степени при приеме гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг и рамиприла в дозе 2,5 мг (½ таблетки препарата Амприлан® НД) до гидрохлоротиазида в дозе 25 мг и рамиприла в дозе 5 мг (1 таблетка препарата Амприлан® НД).

Рекомендуемые дозы и режим дозирования в особых клинических ситуациях

Лечение пациентов, получающих диуретики

Пациентам, получавшим предшествующее лечение диуретиками, перед приемом препарата Амприлан® НД по возможности за 2-3 или более дней (в зависимости от продолжительности действия диуретиков) их следует отменить или, по крайней мере, снизить дозы.

Если прекращение приема диуретиков невозможно, рекомендуется начинать лечение с самых низких доз рамиприла (1,25 мг в сутки) в этой комбинации, принимая отдельные препараты рамиприла и гидрохлоротиазида. Рекомендуется, чтобы в дальнейшем перевод на прием комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл проводился таким образом, чтобы начальная суточная доза не превышала 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида (½ таблетки препарата Амприлан® НД).

Лечение пациентов с нарушением функции почек

Лечение препаратом Амприлан® НД противопоказано при тяжелом нарушении функции почек (КК <30 мл/мин), так как препарат содержит гидрохлоротиазид.

Пациентам с нарушением функции почек может потребоваться снижение доз комбинации + рамиприл.

При СКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела лечение начинается с монотерапии рамиприлом в суточной дозе 1,25 мг.

После постепенного повышения дозы рамиприла лечение комбинированным препаратом начинается с дозы 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида (½ таблетки препарата Амприлан® НД). Максимальная разрешенная суточная доза для пациентов с почечной недостаточностью составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида (1 таблетка препарата Амприлан® НД).

Лечение пациентов с легкими (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) или умеренными (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени

Лечение препаратом Амприлан® НД должно начинаться под тщательным медицинским наблюдением. Максимальная суточная доза рамиприла должна составлять 2,5 мг, гидрохлоротиазида - 12,5 мг (½ таблетки препарата Амприлан® НД). Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано применение препарата Амприлан® НД.

Лечение пациентов пожилого возраста

Лечение должно начинаться с более низких доз, и повышение доз должно быть более постепенным (с наименьшим шагом повышения доз) в связи с большей вероятностью развития побочных эффектов, особенно у ослабленных пациентов пожилого возраста.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Препарат Амприлан® НД противопоказан для применения у детей и подростков младше 18 лет, данных по безопасности и эффективности недостаточно.

Пропуск дозы

При пропуске очередного приема препарата Амприлан® НД пропущенную дозу следует принять как можно скорее. Однако если это обнаружено очень близко ко времени приема следующей дозы, то необходимо пропустить прием пропущенной дозы и вернуться к обычному режиму дозирования, не допуская удвоения дозы в короткий промежуток времени.

Передозировка

Симптомы

При передозировке возможно развитие стойкого увеличения количества выделяемой мочи, выраженной периферической вазодилатации (с выраженным снижением АД, развитием шока), брадикардии, нарушений водно-электролитного баланса, почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма, угнетения сознания, вплоть до развития комы, церебральных судорог, парезов и паралитической кишечной непроходимости.

У пациентов с нарушением оттока мочи (например, при гиперплазии предстательной железы) обильный диурез может спровоцировать острую задержку мочи с перерастяжением мочевого пузыря.

Лечение

При возможности в течение первых 30 минут следует провести промывание желудка, дать принять адсорбенты, сульфат натрия. В случае развития стойкого снижения АД в дополнение к терапии, направленной на восполнение объема циркулирующей крови (ОЦК) и электролитов, показано введение агонистов альфа1-адренергических рецепторов (норэпинефрин, допамин). В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться имплантация временного водителя ритма. При передозировке необходимо контролировать сывороточные концентрации креатинина и содержание электролитов в сыворотке крови.

Отсутствует опыт, касающийся эффективности форсированого диуреза, изменения pH мочи, гемофильтрации или гемодиализа для ускорения выведения рамиприла и рамиприлата. Гидрохлоротиазид может выводиться с помощью гемодиализа. Если все же предполагается провести гемодиализ или гемофильтрацию, следует принимать во внимание опасность развития анафилактоидных реакций при применении высокопроточных мембран и не использовать их (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»).

Меры предосторожности и особые указания

Гидрохлоротиазид

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек применение гидрохлоротиазида может вызывать азотемию. При почечной недостаточности возможна кумуляция гидрохлоротиазида.

У пациентов со сниженной функцией почек необходим периодический контроль КК. При прогрессировании нарушения функции почек и/или наступлении олигурии (анурии) гидрохлоротиазид следует отменить.

Нарушения функции печени

При применении тиазидных диуретиков у пациентов с нарушениями функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии. Пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени или печеночной энцефалопатией применение тиазидов противопоказано. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и/или прогрессирующими заболеваниями печени гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью, поскольку даже небольшое изменение водно-электролитного баланса и накопление аммония в сыворотке крови может вызывать печеночную кому. В случае появления симптомов энцефалопатии прием диуретиков следует немедленно прекратить.

Водно-электролитный баланс и метаболические нарушения

Тиазидные диуретики (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать уменьшение ОЦК (гиповолемия) и нарушения водно-электролитного баланса (в т. ч. гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз). Клиническими симптомами нарушений водно-электролитного баланса являются сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, слабость, вялость, утомляемость, сонливость, беспокойство, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, выраженное снижение АД, олигурия, тахикардия, аритмия и нарушения со стороны ЖКТ (такие как тошнота и рвота). У пациентов, получающих терапию гидрохлоротиазидом (особенно при продолжительном курсовом лечении), следует выявлять клинические симптомы нарушений водно-электролитного баланса и регулярно контролировать содержание электролитов в плазме крови.

Натрий

Все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, иногда приводящую к тяжелым осложнениям. Гипонатриемия и гиповолемия могут приводить к обезвоживанию и ортостатической гипотензии. Сопутствующее снижение ионов хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу, однако частота и степень выраженности этого эффекта незначительны. Рекомендуется определить содержание натрия в плазме крови до начала лечения и регулярно контролировать этот показатель на фоне применения гидрохлоротиазида.

Калий

При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков существует риск резкого снижения содержания калия в плазме крови и развития гипокалиемии (содержание калия <3,4 ммоль/л).

Кальций

Тиазидные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению содержания кальция в плазме крови. У некоторых пациентов при длительном применении тиазидных диуретиков наблюдались патологические изменения паращитовидных желез с гиперкальциемией и гиперфосфатемией, но без типичных осложнений гиперпаратиреоза (нефролитиаз, снижение минеральной плотности костной ткани, язвенная болезнь). Выраженная гиперкальциемия может быть проявлением ранее не диагностированного гиперпаратиреоза. Из-за своего влияния на метаболизм кальция тиазиды могут влиять на лабораторные показатели функции паращитовидных желез. Следует прекратить прием тиазидных диуретиков перед исследованием функции паращитовидных желез.

Магний

Установлено, что тиазиды увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии. Клиническое значение гипомагниемии остается неясным.

Глюкоза

Лечение тиазидными диуретиками может нарушать толерантность к глюкозе. При применении гидрохлоротиазида у пациентов с манифестным или латентно протекающим сахарным диабетом необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических лекарственных препаратов.

Мочевая кислота

У пациентов с подагрой может увеличиваться частота возникновения приступов или обостряться течение подагры. Необходим тщательный контроль за пациентами с подагрой и нарушением метаболизма мочевой кислоты (гиперурикемией).

Липиды

При применении гидрохлоротиазида может повышаться концентрация холестерина и триглицеридов в плазме крови.

Кашель

При приеме препарата Амприлан® НД возможно возникновение «сухого» кашля, обычно исчезающего после отмены препарата. Такую вероятность нужно учитывать при проведении дифференциального диагноза кашля (см. раздел «Побочное действие»).

Выраженное снижение АД

После применения рамиприла, обычно после первой или второй дозы, либо после увеличения дозы возможно выраженное снижение АД, которое наиболее вероятно у пациентов, у которых ОЦК был снижен в результате диуретической терапии, ограниченного поступления поваренной соли с пищей, диализа, диареи, рвоты или обильного потоотделения.

Обычно рекомендуется, чтобы дегидратация, гиповолемия и гипонатриемия корректировались перед началом применения препарата (однако у пациентов с ХСН восполнение ОЦК следует проводить с большой осторожностью, т. к. имеется опасность декомпенсации из-за выраженной нагрузки объемом).

Транзиторное выраженное снижение АД не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного выраженного снижения АД следует уменьшить дозу или отменить препарат.

Пациенты с активацией РААС

При состояниях, при которых имеет место активация РААС и/или функция почек зависит от ее активности (см. раздел «С осторожностью»), при ингибировании АПФ имеется повышенный риск выраженного снижения АД и нарушения функции почек. Поэтому в таких случаях в начале лечения или в начале увеличения первоначально принимаемой дозы, требуется тщательный контроль АД до того времени, когда больше не ожидается дальнейшего снижения АД.

У пациентов с ХСН тяжелой степени (в том числе, сопровождающейся почечной недостаточностью) терапия ингибитором АПФ может вызывать выраженное снижение АД и сопровождаться олигурией и (или) прогрессирующей азотемией с ОПН, вплоть до летального исхода. У таких пациентов начало лечения препаратом Амприлан® НД или его продолжение должно проводиться только после принятия мер против резкого снижения АД и ухудшения функции почек.

Пациенты, для которых выраженное снижение АД представляет особую опасность Особую опасность выраженное снижение АД представляет для пациентов с ИБС или с выраженным атеросклерозом мозговых сосудов, так как в этом случае возможно развитие инфаркта миокарда или инсульта (см. раздел «С осторожностью»). Такие пациенты подлежат строгому наблюдению в начале лечения и при увеличении дозы препарата.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Некоторые нежелательные эффекты препарата Амприлан® НД (например, некоторые симптомы снижения АД, такие как головокружение) могут оказывать влияние на способность пациента к концентрации внимания и снижать психомоторные реакции, что представляет риск в ситуациях, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (например, при управлении транспортными средствами, механизмами). С наибольшей вероятностью это может произойти в начале лечения или при переходе с лечения другими препаратами. После приема первой дозы или при последующем повышении дозы рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами в течение нескольких часов.

Условия отпуска из аптек

По рецепту